Взаимодействие 5-r-3н-фуран-2-онов, 4-оксокислот С 1,2- И 1,3-бинуклеофильными реагентами

На правах рукописи

АМАЛЬЧИЕВА ОЛЬГА АЛЕКСАНДРОВНА

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 5-R-3Н-ФУРАН-2-ОНОВ, 4-ОКСОКИСЛОТ

С 1,2- И 1,3-БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

02.00.03 – ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Саратов – 2009

Работа выполнена на кафедре органической и биоорганической химии

ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет

имени »

Научный руководитель:	доктор химических наук, профессор
Официальные оппоненты:	доктор химических наук, профессор доктор химических наук, доцент
Ведущая организация:	Самарский государственный технический университет (г. Самара)

Защита состоится 21 мая 2009 года в 1600 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени по адресу:

г. Саратов, , корп. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в Зональной научной библиотеке им. Саратовского государственного университета имени

Автореферат разослан «20» апреля 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В последние годы все больше внимания уделяется синтезу конденсированных азот - и кислородсодержащих гетероциклов, которые либо являются фармакофорными фрагментами известных лекарственных препаратов, либо входят в состав природных биологически активных органических соединений.

Важнейшим фактором, стимулирующим развитие химии 3Н-фуран-2-онов, является высокий химический потенциал, позволяющий получать на их основе новые ряды гетероциклических соединений, в том числе и практически значимых.

Внимание к 3Н-фуран-2-онам и их предшественникам 4-оксобутановым кислотам с позиции теоретической и экспериментальной органической химии определяется структурными особенностями: – наличием нескольких электрофильных центров, что делает их ценными субстратами в синтезе разнообразных конденсированных гетероциклических систем и позволяет направленно переходить к соединениям заданного строения.

Ранее 3Н-фуран-2-оны подробно изучены в реакциях конденсации, с альдегидами и кетонами ароматических рядов, Михаэля, Маниха. Взаимодействие с N-содержащими соединениями изучено на примере мононуклеофильных реагентов, гидразина. До настоящего времени открытым оставался вопрос изучения химического поведения 3Н-фуран-2-онов и 4-оксокислот в реакциях с 1,2-; 1,3-; 1,4-бинуклеофильными реагентами. В связи с этим разработка препаративных методов синтеза би - и трициклических аналогов пирролидинонов, в которых пирролидиноновый фрагмент сконденсирован с имидазолидиновым или оксазолидиновым циклом, на основе 3Н-фуран-2-онов и 4-оксокислот, является актуальной задачей.

Настоящая работа является продолжением исследований в данной области, создает перспективу выявления новых аспектов химии этого класса соединений, синтеза новых полигетероциклических систем.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (рег. № 3.4.03) и гранта РФФИ «Пятичленные 2-карбонилсодержащие S,O,N-гетероциклы. Получение, избирательная реакционная способность, направленный синтез сложных гетероорганических соединений с фармакофорными фрагментами» (№ ).

Цель работы: заключалась в разработке препаративных методов синтеза би - и трициклических аналогов пирролидин-2-онов, в которых пирролидиновый фрагмент сконденсирован с имидазолидиновым или оксазолидиновым циклом на основе взаимодействия 3Н-фуран-2-онов и 4-оксокислот с 1,2-; 1,3-; 1,4-бинуклеофильными реагентами алифатического и ароматического рядов; решении вопросов образования продуктов реакции на основании комплексного исследования строения методами ИК-, ЯМР 1Н спектроскопии и квантово-химических расчетов; возможности практического использования впервые синтезированных соединений.

Научная новизна: в результате систематических исследований реакций 5-R-3Н-фуран-2-онов с бинуклеофильными реагентами различной природы разработаны методы синтеза би- и трициклических структур, имеющих в составе пирролидиновый фрагмент, сконденсированный с имидазолидиновым и оксазолидиновым циклом.

Установлено, что принципиальное значение в образовании продуктов взаимодействия с 1,3-бинуклеофильными реагентами ароматического ряда, имеет природа субстрата. Использование 3Н-фуран-2-онов приводит к синтезу 3а-R-2,3,3а-тригидропирроло[2,1-b]хиназолин-1-онов и 3а-R-2,3,3а-тригидро-5Н-бензо[d]пирроло[2,1-b][1,3]оксазин-1-онов, образование 1-R-5-гидро-4Н-пирроло[1,2-a]хинозолинов(бензоксазинов) наблюдается при использовании 4-оксоалкановых кислот.

Впервые проведены реакции исследуемых соединений с аминокислотами, являющимися полифункциональными реагентами. Установлено, что в зависимости от природы используемой аминокислоты, взаимодействие протекает с образованием бициклотиазолов, либо N-замещенных пиррол-2-онов.

Выявлены закономерности протекания взаимодействия исследуемых соединений с 1,2-бинуклеофильными реагентами алифатического и ароматического рядов. Показано, что природа субстрата не влияет на направление реакции, однако, меняется схема взаимодействия, что приводит к образованию 3а-R-2,3,3а-тригидро-4Н-бензо[d]пирроло[2,1-b]имидазол-1-онов и 3а-R-2,3,3а-тригидробензо[d]пирроло[2,1-b]оксазол-1-онов.

Установлено, что азосочетание в ряду 3а-R-2,3,3а-тригидро-4Н-бензо[d]пирроло[2,1-b]имидазол-1-онов протекает с сохранением трициклической структуры, направление реакции определяется электронодонорным влиянием атома азота имидазолидинового фрагмента.

Практическая значимость: Предложены одностадийные эффективные способы получения 5-R-1,4-диаза(1-аза-4-окса)бицикло[3.3.0]октан-8-онов, гексагидро-9а-R-1Н-пирроло[1,2-а]-1,3-диазепан-7(8Н)-онов, 3а-R-декагидро-4Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-1-онов, 3а-R-2,3,3а-тригидро-4Н-бензо[d]пирроло[2,1-b]имидазол-1-онов, 3а-R-2,3,3а-тригидробензо[d]пирроло[2,1-b]оксазол-1-онов, 3а-R-2,3,3а-тригидропирроло[2,1-b]хиназолин-1-онов(оксазин-1-онов), 1-R-5-гидро-4Н-пирроло[1,2-a]хинозолинов(бензоксазинов).

Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие хорошей ростостимулирующей активностью.

На защиту выносятся :

· разработанные методы синтеза 1,4-диаза(1-аза-4-окса)бицикло[3.3.0]октан-8-онов, гексагидро-9а-R-1Н-пирроло[1,2-а]-1,3-диазепан-7(8Н)-онов, 3а-R-декагидро-4Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-1-онов, 3а-R-2,3,3а-тригидро-4Н-бензо[d]пирроло[2,1-b]имидазол-1-онов(оксазол-1-онов), 3а-R-2,3,3а-тригидропирроло

[2,1-b]хиназолин-1-онов(оксазин-1-онов), 1-R-5-гидро-4Н-пирроло[1,2-a]хинозолинов(бензоксазинов);

· сравнительное изучение реакционной способности 5-R-3Н-фуран-2-онов и 4-оксоалкановых кислот в реакциях с 1,2-, 1,4-бинуклеофильными реагентами алифатического ряда и 1,2-, 1,3-бинуклеофильными реагентами ароматического ряда;

· изучение химического поведения впервые синтезированных 3а-R-2,3,3а-тригидро-4Н-бензо[d]пирроло[2,1-b]имидазол-1-онов и 1-R-5-R1-3Н-пиррол-2-онов в реакции азосочетания;

· объяснение возможных схем реакций и установление строения образующихся соединений с использованием современных физико-химических методов исследования, встречных синтезов, квантово-химических расчетов;

· изучение возможностей практического использования полученных соединений.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на IV Международной конференции «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2003), Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2001, 2003), X Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. (Москва, 2005), VI Международной конференции молодых ученых «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005), Международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), XI Международной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них: 8 статей, 3 статьи в центральной печати, в том числе 1 статья в журнале, входящем в перечень ВАК, 6 статей в сборниках научных трудов, 8 тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 102 наименований, 38 таблиц, 26 рисунков. Приложение содержит 22 страницы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Несмотря на то, что соединения ряда 3Н-фуран-2-онов известны и изучены в реакциях с мононуклеофильными реагентами, число примеров реакций с образованием конденсированных полициклических систем, включающих пирролидиновый фрагмент, ограничено. Нами разработаны препаративные методы получения указанных гетероциклических систем на основе взаимодействия 1,2-, 1,3-, 1,4-бинуклеофильных реагентов алифатического и ароматического рядов с 4-оксоалкановыми кислотами, а также их внутренними эфирами - 3Н-фуран-2-онами.

1 Взаимодействие 3Н-фуран-2-онов с 1,2, 1,3-бинуклеофилами алифатического ряда

1.1 Взаимодействие 3Н-фуран-2-онов с 1,2-этилендиамином,

2-аминоэтанолом, 1,4-бутандиамином

Разработаны условия синтеза 5-R -1-аза-4-окса - и 5-R-1,4-диазабицикло[3.3.0]октан-8-онов (12-19) и ранее неизвестных гексагидро-9а-R-1Н-пирроло[1,2-а]-1,3-диазепан-7(8Н)-онов (20-22) на основе взаимодействия 3Н-фуран-2-онов с ациклическими бинуклеофильными реагентами алифатического ряда.

Лучшие результаты получены при проведении реакции в абсолютном бензоле с непрерывной азеотропной отгонкой выделяющейся воды.

Бициклическая структура образующихся соединений подтверждена данными ИК и ЯМР 1Н спектроскопии. В ЯМР 1Н спектрах соединений 12-22 отмечены мультиплеты протонов при С(6) и С(7) в области 2.11-2.39 м. д. (м, 4Н), протоны метиленовых групп имидазолидинового(оксазолидинового) фрагмента при 3.10-4.10 м. д. (м, 4Н) (соединения 12-19), мультиплеты протонов диазепанового цикла при 1.60-3.30 м. д. (соединения 20-22). Протон при атоме азота отмечен при 4.00-6.50 м. д. (для соединений 12-16, 20-22).

Вероятно, взаимодействие 3Н-фуран-2-онов 1-5 с указанными бинуклеофилами проходит путем последовательной атаки двумя нуклеофильными центрами реагента электронодефицитных атомов углерода фуранона, с промежуточным раскрытием гетероцикла по связи С(2)-О и образованием соединений 12-22.

Можно было ожидать также образование восьмичленных гетероциклов Г или 3Н-пиррол-2-онов В. Однако, последние в составе продуктов реакции обнаружены не были. Отсутствие в спектрах ЯМР 1Н сигнала винильного протона позволяет исключить структуру пиррол-2-она В.

Взаимодействие 3Н-фуран-2онов с аминокислотами алифатического ряда

Перспективными полифункциональными реагентами, позволяющими вести направленный синтез разнообразных гетероциклических структур, являются аминокислоты. В этом плане особенно интересными являются аминокислоты, имеющие в своем составе, кроме аминогруппы дополнительные нуклеофильные центры, что позволяет им выступать в роли бинуклеофильных реагентов, характеризующихся высокой реакционной способностью. Нами впервые в реакции с 5-R-3Н-фуран-2-онами изучены цистеин и аспарагин.

Установлено, что взаимодействие 3Н-фуран-2-онов 1, 3 с цистеином протекает с образованием - гексагидро-7а-R-5-оксопирроло[2,1-в]тиазол-3-карбоновых кислот 23, 24.

Реакцию осуществляли в эквимольном соотношении реагентов в этиловом спирте. Следует отметить, что аминокислоты являются внутренними солями, поэтому взаимодействие проводили в присутствии пиридина для смещения равновесия в сторону свободной аминогруппы.

Вероятно, 3Н-фуран-2-оны при взаимодействии с аминокислотой первоначально образуют амиды 4-оксокислот А, дальнейшая двойная внутримолекулярная циклодегидратация с участием вторичной аминогруппы, сохраняющей высокую нуклеофильность, и сульфогидрильной группы приводит к образованию бициклических структур 23-24.

Показано, что взаимодействие фуранонов 1, 4 с аспарагином осуществляется, в аналогичных условиях, с образованием 3-(5-R-3Н-пиррол-2-он-1-ил)пирролидин-2,5-дионов 25, 26.

В этом случае промежуточный интермедиат Б содержит объемный полифункциональный алифатический заместитель, склонный к дополнительному взаимодействию, приводящему к образованию N- замещенного 3Н-пиррол-2-она.

В ЯМР1Н спектрах полученных соединений отмечены сигналы метиленовых протонов пиррол-2-онового цикла при 2.60-2.90 м. д.(д. д., 2Н), а также триплет протона при двойной связи в области 6.45-6.50 м. д.; сигналы протонов пирролдионового кольца при 3.25-3.30 м. д.(д. д., 2Н) и триплет протона у атома С(3) пирролидинового кольца при 4.40-4.75 м. д., что подтверждает образование замещенных пиррол-2-онов. Протон при атоме азота отмечен при 4.40-4.75 м. д. (с., 1Н).

Таким образом, показано, что в зависимости от природы заместителя в α-аминокислотах при взаимодействии с изучаемыми субстратами, возможно получение как моно-, так и бициклических продуктов.

1.3 Взаимодействие 3Н-фуран-2-онов и 4-оксоалкановых кислот с

1,2-циклогександиамином

Изучено взаимодействие 4-оксоалкановых кислот и их внутренних эфиров 3Н-фуран-2-онов с 1,2-бинуклеофильным реагентом алициклического ряда – 1,2-циклогександиамином.

Реакция проводилась при мольном соотношении реагентов, кипячением в толуоле или бензоле с азеотропной отгонкой выделяющейся воды.

Установлено, что характер конечных продуктов реакции 3Н-фуран-2-онов и 4-оксоалкановых кислот с 1,2-циклогександиамином не зависит от природы изучаемого субстрата. Полученные продукты охарактеризованы с помощью ИК и ЯМР 1Н спектроскопии как 3а-R-декагидро-4Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-1-оны 27-30.

Однако, пути образования трициклических систем, в зависимости от природы субстрата различны.

При использовании 3Н-фуран-2-онов 3, 4 происходит рециклизация гетерокольца с образованием промежуточного амида оксоалкановой кислоты, циклодегидратация которого приводит к образованию декабензопирролоимидазолонов 27, 28. При этом не исключалась возможность образования N-замещенного-3Н-пиррол-2-она В. Рассматривалась также возможность образования продукта атаки второй аминогруппы амида А на атом углерода карбонильной группы – бициклического азепинона Г.

В спектрах ЯМР 1Н соединений 27, 28 отмечены мультиплеты протонов при атомах углерода в положениях С(3) и С(2) при 2.30-2.60 м. д. (м, 2Н) и 2.55-2.85 м. д. (м, 2Н) соответственно, протоны метиленовых групп С(8а) и С(5а) имидазолидинового кольца проявляются при 2.22-2.45 и 2.00-2.25 м. д. (м, 4Н). Протон при атоме азота отмечен в области 4.25-4.39 м. д. (с, 1Н). Данные ИК и ЯМР 1Н спектроскопии позволяют исключить образование продуктов Г и В.

Если в качестве синтонов выступают 4-оксоалкановые кислоты, то первоначально протекает атака атома азота бинуклеофила, направленная на более электронодефицитный атом углерода карбонильной группы оксокислоты.

Гетероциклизация имина А осуществляется через атаку второго нуклеофильного центра на атом углерода С(4) с последующим внутримолекулярным ацилированием и образованием трициклической системы 29, 30.

2 Взаимодействие 3Н-фуран-2-онов и 4-оксокислот

с 1,2-бинуклеофилами ароматического ряда

Исследованы реакции образования гетероциклических соединений с использованием таких ароматических бинуклеофильных реагентов, как о-фенилендиамин и о-аминофенол. Получены новые трициклические соединения, имеющие в своем составе оксазолидиновый, либо имидозолидиновый цикл, аннелированный с бензольным, существенно расширяющие синтетические и прикладные возможности синтезированных соединений.

5-R-3Н-Фуран-2-оны 1, 3-6 взаимодействуют с ароматическими 1,2-бинуклеофилами в присутствии протонных и апротонных растворителей. Лучшие результаты получены при проведении реакции в бензоле с непрерывной азеотропной отгонкой выделяющейся воды, в присутствии ионообменной смолы КУ-2.

Реакции 4-оксоалкановых кислот 9-11 и 3Н-фуран-2-онов 1, 3-6 с ароматическими бинуклеофильными реагентами проводили в одинаковых условиях. Физико-химические характеристики соединений 31-40, полученных при использовании в качестве субстратов кислот и фуранонов, полностью совпадают.

На основании спектральных данных, структуры целевых продуктов определены как 3а-R-2,3,3а-тригидро-1Н-бензо[d]пирроло[2,1-b]имидазол-1-оны 31-35 и 3а-R-2,3,3а-тригидробензо[d]пирроло[2,1-b]оксазол-1(2Н)-оны 36-40.

В спектрах ЯМР 1Н исследуемых соединений 31-40 отмечены мультиплеты метиленовых протонов при С(3) и С(2) при 2.05-2.60, 2.20-2.90 м. д., соответственно, синглет протона NH-группы при 4.10-4.38 м. д. для соединений 31-35. Протоны аннелированного бензольного кольца проявляются в слабом поле при 6.15-7.30 м. д.

Следует отметить, что реакция на основе 4-оксоалкановых кислот препаративно более выгодна, для получения трициклических систем, так как позволяет исключить стадию получения фуран-2-она..

Однако, пути образования продуктов реакции различны. Принимая во внимание, что фуран-2-оны являются сложными внутренними эфирами 4-оксоалкановых кислот, они имеют электронодефицитный атом углерода карбонильной группы, на который и направлена атака атома азота бинуклеофильного реагента.

По-видимому, на первой стадии взаимодействия происходит присоединение атома азота по атому углерода С(2) лактонного фрагмента 3Н-фуран-2-онов 1, 3-6, с последующим замыканием пирролидонового цикла, сопровождающееся элиминированием молекулы воды, что приводит к дополнительной гетероциклизации.

При использовании 4-оксоалкановых кислот 9-11 атака атома азота ароматического бинуклеофила, направленная на более электронодефицитный атом углерода карбонильной группы оксокислоты:

Стабилизация интермедиата А осуществляется через атаку второго нуклеофильного центра на атом углерода С(4) с последующим внутримолекулярным ацилированием и образованием трициклической системы.

3 Взаимодействие 3Н-фуран-2-онов, 4-оксобутановых кислот

с 1,3-бинуклеофилами

3.1 Взаимодействие 3Н-фуран-2-онов с 1,3-диаминобензолом

Ранее на кафедре органической и биоорганической химии СГУ им. был разработан метод одностадийного перехода от фуран-2-онов к их N-арилзамещенным аналогам. Использование основного катализа позволяет получать пиррол-2-оны без выделения промежуточных амидов оксокислот.

В результате взаимодействия фуранонов 2-5 с 1,3-диаминобензолом с выходами до 60% получены 1-(3-аминофенил)-5-R-3Н-пиррол-2-оны 41-44.

В ЯМР1Н спектрах соединений 41-44 отмечен триплет винильного протона при 6.40-6.50 м. д. (т, 1Н), двойной дублет протонов метиленового звена гетерокольца при 3.50-2.50 м. д.(д. д, 2Н), синглет протонов -NH2(с, 2Н) и серия сигналов протонов ароматических колец при 7.50-7.00 м. д.

3.2 Взаимодействие 3Н-фуран-2-онов, 4-оксобутановых кислот

с 2-(аминометил)анилином и (2-аминофенил)метанолом

2-(Аминометил)анилин и (2-аминофенил)метанол являются удобными «строительными блоками» для формирования гетероциклических ядер с двумя атомами азота, либо с атомами азота и кислорода.

Взаимодействие 2-(аминометил)анилина и (2-аминофенил)метанола с фуранонами 3-4 и оксокислотами 7-11 проводилось в присутствии апротонных растворителей, с отгонкой выделяющейся воды.

Но, в отличие от ранее используемых нами о-фенилендиамина и о-аминофенола (продукты 31-40), получены продукты, имеющие различные физико-химические характеристики. Показано, что структура продуктов зависит от используемого субстрата и реагента.

Использование в качестве субстрата 4-оксокислот 9-11 при взаимодействии с 2-(аминометил)анилина приводит к образованию продуктов, которые по данным ИК и ЯМР1Н спектроскопии охарактеризованы как 3а-R-2,3,3а-тригидро-4Н-пирроло[2,1-b]хиназолин-1-оны 45-47.

В ИК спектрах полученных соединений 45-47 присутствует полоса поглощения лактамной карбонильной группы в области см-1(«амид I»).

В ЯМР1Н спектрах соединений 45-47 отмечены мультиплеты метиленовых звеньев пирролидинового кольца при 2.00-2.39 м. д. (м, 2Н) и 2.25-2.50 м. д. (м, 2Н), синглет протона при атоме азота в области 6.45-6.52м. д. Сигналы метиленовой группы пиримидинового кольца смещены в слабое поле и отмечены при 4.72-4.75 м. д.

Более нуклеофильным центром 2-(аминометил)анилина является аминогруппа 2-аминометилового фрагмента, атака которой приводит к первоначальному образованию промежуточного имина.

Показано, что использование в качестве реагента (2-аминофенил)метанола, приводит к образованию 3а-R-2,3,3а-тригидро-5Н-бензо[d]пирроло[2,1-b][1,3]оксазин-1-онов 50-53.

В ЯМР1Н спектрах исследуемых соединений 50-53 отмечены мультиплеты метиленовых звеньев пирролидинового кольца при 2.15-2.45 м. д. (м, 2Н) и 2.39-2.76 м. д. (м, 2Н), двойной дублет метиленовой группы шестичленного насыщенного кольца при 5.42-5.61 м. д., серия сигналов протонов ароматических колец при 6.70-7.25 м. д.

В структуре (2-аминофенил)метанола атом азота аминогруппы имеет большее значение ВЗМО (по данным квантово-химических расчетов по программе MOPAK, параметризацией РМ3).

Таблица 1

Значение электронной плотности высшей занятой молекулярной орбитали

(2-аминофенил)метанола

Соединение	Электронная плотность на ВЗМО
H2N-Ar	HO-CH2-
	0.3757	0.0042

В связи с полученными данными (Таблица 1) можно предположить, что первоначально атакующим центром является аминогруппа, связанная с бензольным кольцом. Гетероциклизация интермедиата сопровождается внутримолекулярным ацилированием аминогруппы и образованием трициклических соединений 50-53.

В случае же использования в качестве субстратов фуранонов 3, 4 происходило образование продуктов, не совпадающих по физико-химическим характеристикам с продуктами 45-47, 50-53, полученными на основе 4-оксокислот.

Наличие в ЯМР1Н спектрах продуктов реакции 48, 49, 54, 55 двойного дублета винильных протонов пиррольного кольца при 5.85-6.80 м. д., синглета протонов метиленовой группы шестичленного цикла при 4.60-4.75 м. д. (для соединений 48, 49) и 5.35-5.39 м. д. (для соединений 54, 55) и серии сигналов ароматического кольца при 6.45-6.70 м. д. подтверждает образование трициклических структур 1-R-5-гидро-4Н-пирроло[1,2-a]хинозолины 48, 49, 1-R-5Н-бензо[d]пирроло[2,1-b][1,3]бензоксазинов 54,55.

По данным квантово-химических расчетов заряд на атоме кислорода гидроксильной группы (2-аминофенил)метанола, связанной с метиленовой группой (2-аминофенил)метанола, оказался выше, чем на атоме азота, что позволило предположить следующую схему реакции: первоначально нуклеофильная группа алифатического фрагмента атакует атом углерода карбонильной группы, что приводит к раскрытию цикла, с последующей гетероциклизацией за счет взаимодействия амино - и карбонильной групп, трансанулярное взаимодействие приводит к образованию структур 48, 49, 54, 55.

5. Реакция азосочетания в ряду производных

3Н-пиррол-2-онов

Реакция азосочетания позволяет получать соединения с различными функциями, лежит в основе синтеза большого класса азокрасителей.

Нами впервые в реакции азосочетания были использованы 3а-R-2,3,3а-тригидро-4Н-бензо[d]пирроло[2,1-b]имидазол-1-оны 32-34. Наличие в изучаемых соединениях нескольких реакционных центров: активированного метиленового звена и ароматических колец, карбонильной группы, Н-N-связи - делает их ценными субстратами в синтезе различных гетероциклических систем; позволяет ввести в исследуемые соединения фармакофорные группы.

Принимая во внимание, что соли диазония являются слабыми электрофильными реагентами, нами использовался в качестве диазокомпоненты п-нитрофенилдиазоний хлорид, нитрогруппа в котором увеличивает частично положительный заряд на атоме азота, делая п-нитрофенилдиазоний хлорид активным электрофильным реагентом.

Реакция соединений 32-34 с п-нитрофенилдиазоний хлоридом осуществлялась в мягких условиях при 0-5°С в буферном растворе (водно-спиртовый раствор ацетата натрия).

Продукты реакции 7-((4-нитрофенил)диазенил)-3а-R-2,3,3а-тригидро-4Н-бензо[d]пирроло[2,1-b]имидазол-1-оны 56-58 выделены с выходом до 70%, представляют собой кристаллы, имеющие глубокую красную окраску, присущую азокрасителям.

В ЯМР 1Н спектрах соединений 56-58 отмечены мультиплеты протонов при атомов углерода в положениях С(7) и С(6) в области 2.26-2.59 м. д. и 2.45-2.78 м. д., соответственно. Серией сигналов в слабом поле проявляются протоны ароматических колец 6.61-7.35 м. д. (7Н). Протон при атоме азота отмечен при 4.25-4.31 м. д.

Принимая во внимание, что в структуре изучаемых соединений имеется несколько реакционных центров, способных подвергаться атаке катиона диазония, результат реакции определяется конкурентной атакой либо по активированному бензольному кольцу с образованием соединений 56-58, либо не исключалась возможность конденсации по активированной метиленовой группе, что приводило бы к образованию структур типа А, образование диазоаминосоединений В возможно в случае атаки диазокатиона по атому азота имидазольного кольца.

Однако спектральные характеристики и данные квантово-химических расчетов исключают протекание реакции по направлениям б и с. Мультиплетность и положение сигналов протонов метиленовых звеньев, а также протона атома азота однозначно позволяет сделать вывод в пользу направления а и, соответственно, подтверждает образование структур 56-59.

Полученные нами N-замещенные пиррол-2-оны 42-43, имеющие в своем составе свободную аминогруппу связанную с ароматическим кольцом, являются перспективными структурами для использования в реакции азосочетания в качестве диазокомпоненты. Эти соединения могут подвергаться диазотированию под действием нитрита натрия в соляной кислоте, что использовалось для полученния солей диазония, которые в дальнейшем вводились в реакции азосочетания в качестве диазокомпоненты. В качестве азокомпонент были взяты β-нафтол и п-толуолсульфокислота. Реакция осуществлялась в условиях описанных выше.

Полученные соединения 59-61 представляют собой окрашенные кристаллические вещества. Продукты охарактеризованы по данным элементного анализа, ИК, ЯМР 1Н спектроскопии как N-(3-диазо-(нафтил-2’-ол)-фенил)-5-R-3Н-пиррол-2-оны 59,60, N-(3-диазо-(2’-метил-5’-сульфофенил)-фенил)-5-(4-метиоксифенил)-3Н-пиррол-2-он 61.

В ЯМР 1Н спектрах отмечен сигнал винильного протона при 5.50-5.75 м. д., сигналы протонов метиленового звена при 2.69-3.50 м. д., серия сигналов протонов ароматических колец при 4.45-4.85 м. д. Отмечен синглет протона ОН группы при 16,13–16,17 м. д. для соединений 59, 60.

Возможное направление практического использования полученных соединений

Результаты испытаний ростостимулирующей активности

Испытания проводились в Саратовском государственном аграрном университете им. . Ростостимулирующая активность исследовалась на зернах пшеницы, которые замачивались в растворах изучаемых соединений с концентрацией 10-4 моль/л. Контролем служили семена, замоченные в дистиллированной воде, иммуноцитофите и индолилуксусной кислоте (ИУК).

На основании полученных данных можно сделать следующее заключение: соединения 27, 32, 37, имеющие в структуре имидазолидиновый цикл конденсированный с насыщенным шестичленным циклом и оксазолидиновый цикл, либо имидазолидиновый цикл аннелированный с бензольным кольцом, значительно увеличивают рост корневой системы пшеницы и оказывают ростостимулирующее влияние на уровне ИУК на всхожесть семян, площадь листьев, высоту и количество колосьев.

Проделанная по изучению ростостимулирующей активности работа позволяет определить направление исследований и выделить наиболее ценные объекты для дальнейшего исследования.

Автор выражает благодарность д. х.н., профессору «Саратовский ГАУ им. »

ВЫВОДЫ

1. Проведено систематическое исследование реакций 4-оксоалкановых кислот и их внутренних эфиров – 5-R-3Н-фуран-2онов с 1,2-, 1,3-, 1,4-бинуклеофильными реагентами алифатического, алициклического, ароматического рядов. Выявлены особенности протекания реакций, обусловленные наличием в субстратах двух электрофильных центров.

2. Установлено, что взаимодействие 3Н-фуран-2-онов с N,N- и N,O-, 1,2-бинуклеофильными реагентами в ряду исследуемых соединений протекает как рециклизация с дальнейшей гетероциклизацией, и приводит к получению 5-R-1,4-диаза(1-аза-4-окса)бицикло[3.3.0]октан-8-онов, 3а-R-2,3,3а-тригидро-4Н-бензо[d]пирроло[2,1-b]имидазол-1-онов(оксазол-1-онов).

3. Показано различие в поведении 3Н-фуран-2онов и 4-оксоалкановых кислот с N,N- и N,O-, 1,3-бинуклеофильными реагентами ароматического ряда. Установлено, что 4-оксоалкановые кислоты реагируют через промежуточные гидразоны, с последующей циклизацией и ацилированием, с образованием 3а-R-2,3,3а-тригидро-4Н-пирроло[2,1-b]хиназолин-1-онов и 3а-R-2,3,3а-тригидро-5Н-бензо[d]пирроло[2,1-b][1,3]оксазин-1-онов.

Отмечено, что при использовании 5-R-3Н-фуран-2-онов реакция протекает селективно по положению С-2 гетероцикла с образованием труднодоступных пиррологидрохиназолинов и пиррологидробензооксазинов.

4. Показана возможность использования в качестве аминирующего агентов в реакциях с 5-R-3Н-фуран-2-онами аминокислот (цистеин, аспарагин), разработаны условия получения кислот гидропирролотиазолинового ряда, а также пирролопирролидинов.

5. Впервые в ряду 3а-R-2,3,3а-тригидро-4Н-бензо[d]пирроло[2,1-b]имидазол-1-онов изучена реакция азосочетания с нитрофенилдиазоний хлоридом. С привлечением физико-химических методов исследования и квантово-химических расчетов установлено, что наиболее нуклеофильным центром является положение С-5 ароматического кольца, на который направлена атака электрофильного агента. Получены ранее неизвестные 7-((4-нитрофенил)диазенил)-3а-R-2,3,3а-тригидро-4Н-бензо[d]пирроло[2,1-b]имидазол-1-оны.

6. Впервые на основе 1-(3-аминофенил)-5-R1-3Н-пиррол-2-онов, имеющих свободную аминогруппу в ароматическом заместителе положения 1 получены соли диазония. Показана возможность использования последних в реакции азосочетания с различными азокомпонентами.

7. При изучении биологической активности синтезированных соединений выявлено, что 3а-фенил-2,3,3а-тригидро-4Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-1-он, 3а-фенил-2,3,3а-тригидробензо[d]пирроло[1,2-b]оксазол-1-он, 3а-фенил-декагидро-4Н-бнзо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-1-он обладают хорошей ростостимулирующей активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. , Егорова 3Н-фуран-2-онов с 1,2-бинуклеофилами// Журнал органической химии. 2006.т 42, вып.9. С. .

2. , Егорова 5-арил-3Н-фуран-2-онов с нуклеофильными реагентами//Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения.2003.№ 3. С.44.

3. , , Егорова 3Н-фуран-2-онов и их производных с тиосемикарбазидом// Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2003.т.5,№ 2. С.55-56.

4. , Егорова бициклических структур на основе 5R-3Н-фуран-2-онов// X Всерос. конф. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» Сб. науч. тр.. Саратов.2004. С.10-11.

5. , Егорова 3Н-фуран-2-онов и 4-оксаалкановых кислот под действием 2-(аминометил)бензамина// XI Междунар. конф. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» Сб. науч. тр.. Саратов.2008. С.32-33.

6. , , . Реакции 3Н-фуран-2-онов с цистеином// «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии»: Сб. науч. статей молодых учёных. Саратов.2004. С.11-13.

7. , С., Егорова 5-R-3Н-фуран-2-онов с о-аминофенолом// 4-Междунар. конф. мол. ученых «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования»: Матер. конф. С-Петербург.2005. С.75.

8. , Егорова 3Н-фуран-2-онов с ароматическими диаминами// Междунар. науч.-практич. конф., посвященной 75-летию факультета защиты растений и агроэкологии: Матер. конф. Саратов.2007. С. 13-15.

9. , , N-Содержащие полициклические соединения на основе фуран-2-онов// Междунар. конф. по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора . Москва.2005. С. 107.

10. , , Егорова продуктов конденсации Михаэля с фенилгидразином//Актуальные проблемы современной науки: Тез. докл. Ш Междунар. конф. молодых ученых и студентов.-Самара.2002. С.82.

11. , (), Егорова 3Н-фуран-2-онов и их производных с бинуклеофилами // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тез. док. Всероссийской конф. молодых ученых. Саратов. 2001. С.132.

12. , (), Тимофеева 3Н-фуран-2-онов с метилвинилкетоном и бензилиденацетофеноном// «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» Тез. док. Х Всероссийской студенческой научной конф. Екатеринбург. 2000. С.169-170.

13. , Егорова 5-R-3Н-фуран-2-онов с мононуклеофилами// «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» Тез. докл 4 Всеросс. конф. мол. ученых. Саратов. 2003. С.50.

14. , , Егорова 3-арилиден-3Н-фуран-2-онов с аминами//IV Междунар. конф. «Актуальные проблемы современной науки» Сб. науч. тр.. Самара. 2003. С.111-112.

15. , , Егорова 5R-3Н-фуран-2-онов с 1,2 и 1,3-фенилендиамином// Междунар. Конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» Сб. науч. тр. Астрахань.2006. С. 114-115.

16. , , Егорова 5-арил-3Н-фуран-2-онов с цистеином и серином// Междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» Сб. науч. тр. Астрахань. 2006. С. 90-92.