Лечение акарбозой снижает продукцию и концентрацию в сыворотке крови протеин-ассоциированного растворимого р-крезола: экспериментальное исследование

Original Article

Kidney International (2006) 70, 192–198. doi:10.1038/sj. ki.5001523; published online 10 May 2006

Лечение акарбозой снижает продукцию и концентрацию в сыворотке крови протеин-ассоциированного растворимого р-крезола: экспериментальное исследование

P Evenepoel1, B Bammens1, K Verbeke2 and Y Vanrenterghem1

Факультет медицины, отделение нефрологии, Левен, Бельгия

Лаборатория пищеварения и абсорбции, госпталь университета Гастсберга Левен, Бельгия.

Принято в редакцию 18 апреля 2005, пересмотрено 27 января 2006, принято к печати 10 февраля 2006, опубликовано онлайн 10 мая 2006.

Введение

Некоторые протеин-ассоциированные растворимые уремические токсины (включая р-крезол) образуются вследствие ферментации белков микрофлорой толстой кишки Повышение концентрации углеводов в кишечнике ведет к снижению продукции токсических метаболитов. Ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как Акарбоза (Глюкобай), повышают количество непереваренных углеводов, достигающих толстой кишки. Мы исследовали эффект от лечения акарбозой на продукцию и концентрацию в сыворотке крови протеин-ассоциированного растворимого р-крезола. Девять здоровых волонтеров в возрасте от 22 до 36 лет с клиренсом креатинина 89.6 мл/мин/1.73 м2 (85.5–116.4)получали лечение акарбозой в течение 3 недель. Дозу постепенно повышали, доведя до 300мг/день спустя неделю. Исследование крови, исследование мочи за сутки и копрограмму выполняли в течение 3 дней подряд перед началом лечения и в последние 3 суток лечения. Продукцию р-крезола оценивали по значениям экскреции с мочой. Побочные эффекты со стороны ЖКТ если и присутствовали, были выражены слабо или умеренно. Сывороточные концентрации р-крезола значительно снижались после лечения акарбозой (до: 29.93 мг/день (6.79–75.19); после: 10.54мг/день (1.08–30.85); P=0.031). Экскреция с фекалиями азот-содержащих соединений возросла после лечения (до: 1.04 г/день (0.47–2.29); после: 1.99 г/день (0.76–3.08); P=0.047). Это экспериментальное исследование позволят предположить, что, лечение акарбозой снижает продукцию и концентрацию в сыворотке крови протеин-ассоциированного растворимого р-крезола. Хотя необходимы дальнейшие подтверждения, полученные данные постулируют новую возможность лечения для больных хроническими заболеваниями почек ввиду потенциальной токсичности р-крезола и родственных веществ.

Клинический синдром прогрессирующей почечной недостаточности характеризуется нарушениями нескольких биохимических и физиологических систем. Хотя точные патогенетические механизмы, лежащие в основе этих изменений, полностью не поняты и по сей день, общепризнанно, что центральную роль играет прогрессирующее накопление большого количества веществ, которые в норме выделяются здоровыми почками. Эти вещества, накапливающиеся при уремии, включают множество соединений, отличающихся по растворимости, связыванию с белками, молекулярной массе и размерами. Большинство исследований посвящено малым растворимым молекулам и средним молекулам. Однако в течение последнего десятилетия другая группа соединений привлекла внимание нефрологического сообщества: протеин-ассоциированные вещества. Множество исследований in vitro выдвинули предположение о роли представителей данного класса веществ в патогенезе уремии. Более того, недавние клинические доклады указывали на важность этих соединений в ситуациях in vivo. Исследования HEMO и ADEMEX не смогли доказать улучшение в исходах у пациентов при повышении выведения малых водорастворимых веществ и средних молекул свыше принятых стандартов. Наряду с несколькими другими гипотезами, выдвинутыми для того чтобы объяснить полученные результаты, существует такая которая объясняет это тем, что в исследованиях оценивались диализные программы с ограниченным удалением протеин-ассоциированных токсинов. И действительно, было показано, что удаление протеин-ассоциированных веществ при медленном и быстром гемодиализе и перитонеальном диализе значительно ниже, чем их растворимых аналогов.

Ввиду приведенных данных кажется перспективным поиск стратегий по ограничению накопления протеин-ассоциированых уремических токсинов у пациентов с почечной недостаточностью. Наряду с разработкой новых качественных характеристик диализа, улучшающих их удаление (в. т. ч. ежедневный диализ, гемодиафильтрация, абсорбтивные стратегии), другое направление должно быть связано ограничением образования молекул. В этом отношении значимо, что несколько хорошо известных представителей протеин-ассоциированных веществ (р-крезол, индоксила сульфат, фенилацетат) образуются почти исключительно при бактериальной ферментации в толстой кишке. Сообщают, что количество углеводов в пище и особенно соотношение углеводов и азотистых соединений явяются важными факторами, влияющими на ферментацию. Несколько исследований отметили положительный эффект от пищевой добавки ферментируемых углеводов на концентрации бактериальных метаболитов аминокислот в моче и кале. Доказано, что повышенное поступление углеводов в толстую кишку ведет процессы ферментации к пониженной продукции метаболитов аминокислот посредством трех механизмов. Во-первых, ферментация углеводов ведет к снижению рН из-за продукции короткоцепочечных жирных кислот. Т. к. протеазы тонкой кишки имеют нейтральный или щелочной оптимум, их активность снижается, что ведет к уменьшению концентрации аминокислот. Во-вторых метаболизм аминокислот у бактерий снижается при доступности углеводов. Такое явление называется катаболической репрессией. Это значит, что в присутствии ферментируемых углеводов, экспрессия генов метаболизма аминокислот у бактерий супрессируется. Наконец, ферментация углеводов дает источник энергии для микрофлоры, увеличивая ее количество и потребление аминокислот. Гипогликемический препарат акарбоза (глюкобай) – ингибитор альфа-глюкозидазы в щеточных клетках эпителия тонкой кишки. Он блокирует гидролиз поли - и олигосахаридов до моносахаридов. В результате непереваренные поли - и олигосахариды поступают в толстую кишку, где происходит ферментация. Настоящее экспериментальное исследование проведено с целью проверить гипотезу, что лечение акарбозой снижает продукцию и концентрацию в сыворотке крови протеин-ассоциированного растворимого р-крезола

Результаты:

Суточные концентрации в сыворотке крови р-крезола

График 1 показывает индивидуальные данные концентраций в сыворотке крови и мочевую экскрецию р-крезола. Описательные и сравнительные статистические данные перед лечением и в процессе его суммированы в таблице1. Концентрации р-крезола значительно уменьшились после лечения акарбозой по сравнению с базовым периодом (полные линии на графике). Мочевая экскреция, как опосредственная, так и выраженная в граммах азота (для поправки на пищевой прием азота) значительно уменьшилась. У пациента, принимавшего антибиотики и лиофилизированные дрожжи, р-крезол в моче и крови уменьшился (открытые квадраты), хотя у пациента, принимавшего железосодержащие препараты, эти показатели повысились (открытые треугольники). Статистически значимое отличие было утрачено, когда данные всех участников были суммированы (Р-критерий = 0,098)

Figure 1.

Концентрациии р-крезола в сыворотке крови и в моче изначально и после трехнедельного курса лечения акарбозой. Приведены индивидуальные данные. Выявлены 3 нарушения протокола исследования: один участник принимал антибиотики и лиофилизированные дрожжи (квадраты), другой принимал железосодержащие препараты со второй недели исследования (треугольники) и одна участница сообщила, что не полностью собрала мочу в начале исследования (круги)

Full figure and legend (19K)

Table 1 - p-Cresol serum concentrations and generation rate.

Full table

В таблице 2 приведены результаты копрограмм. Медиана веса фекалий и сухого веса и общая ежедневная экскреция азотистых соединений выше после лечения акарбозой по сравнению с базовым периодом. Однако, по двухвыборочному критерию Вилкоксона статистически значимое различие наблюдалось только в возрастании экскреции азотистых соединений с фекалиями. Количество азотистых соединений на грамм сухой массы бактерий не изменилось. На втором графике представлены индивидуальные данные по экскреции азотистых соединений с фекалиями. У участника, принимавшего антибиотики и лиофилизированные дрожжи, общая экскреция азотистых соединений с фекалиями возросла, наряду с этим отмечалось уменьшение таковой у принимавшего препараты железа.

Figure 2.

Ежедневная экскреция азотистых соединений с фекалиями перед исследованием и после трехнедельного курса акарбозы. Индивидуальные данные приведены. Выявлены 3 нарушения протокола исследования: один участник принимал антибиотики и лиофилизированные дрожжи (квадраты), другой принимал железосодержащие препараты со второй недели исследования (треугольники) и одна участница сообщила, что не полностью собрала мочу в начале исследования (круги). Последняя погрешность не влияла на результаты копрограммы. (перечеркнутые линии: данные от нарушителей, не обрабатывались в протоколе)

Full figure and legend (9K)

Table 2 - Fecal analyses.

Full table

Данные о диете, побочных эффектах со стороны ЖКТ, аппетите

На основе недельных диетических дневников не было выявлено различий в приеме белков, углеводов, пищевых волокон, общей калорийности в период период лечением и во время лечения акарбозой. Хотя тошноты и рвоты не наблюдалось, большинство испытуемых отмечали невыраженное или умеренное вздутие живота и метеоризм в период приема акарбозы. Акарбоза индуцировала изменение консистенции стула у всех участников. Частота стула умеренно повышалась ( со среднего значения 9 в неделю до 14 в неделю ). График 3 иллюстрирует индивидуальные изменения. Изменений аппетита отмечено не было.

Figure 3.

Вздутие живота, метеоризм и консистенция стула изначально и в период лечения акарбозой. Индивидуальные данные приведены. Для наилучшего представления данных ежедневные баллы (0,1, 2 для вздутия или метеоризма; 0, -1, -2 для консистенции стула ) добавлялись каждую неделю исследования. Выявлены 3 нарушения протокола исследования: один участник принимал антибиотики и лиофилизированные дрожжи (квадраты), другой принимал железосодержащие препараты со второй недели исследования (треугольники) и одна участница сообщила, что не полностью собрала мочу в начале исследования (круги). Последняя ошибка в сборе не влияла на баллы симптомов. (перечеркнутые линии – данные от нарушителей, не обрабатывались.)

Full figure and legend (35K)

Table 3 - Dietary data.

Full table

Top of page

Обсуждения:

Результаты данного экспериментального исследования на здоровых волонтерах позволяет предполагать, что лечение акарбозой снижает продукцию р-крезола в толстой кишке, что ведет к снижению его сывороточной концентрации. Акарбоза относится к ингибиторам фермента щеточной каймы тонкой кишки альфа-глюкозидазы, используется как дополнительный препарат в лечении СД 2 типа. Она блокирует гидролиз поступающих поли - и олигосахаридов до монсахаридов. Как следствие, замедляется абсорбция глюкозы и после приема пищи уменьшается. Вследствие этого механизма действия акарбоза повышает поступление в толстую кишку поли - и олигосахаридов. В настоящем исследовании этот побочный эффект препарата использовался в отношении влияния на бактериальную ферментацию белков. Исследования in vitro показали, что повышенная доступность углеводов уменьшает бактериальную ферментацию аминокислот вследствие снижения рН, их использования бактериями в качестве энергетического ресурса и катаболической репрессии. На нескольких уровнях доказательности отмечено, что эти механизмы наиболее вероятно отвечают за снижение сывороточных концентраций р-крезола, бактериального метаболита тирозина массой 108 Да, и его снижение также продемонстрировано и в этом исследовании. Во-первых, лечение акарбозой увеличило продукцию микрофлорой короткоцепочечных жирых кислот с последующим снижением пристеночного рН. Во-вторых отмечена тенденция к повышению экскреции азотистых соединений с фекалиями после курса акарбозы. Предполагается ингибирование дезаминирования и/или повышение использования аминокислот в анаболизме бактерий.

С другой стороны, изменения в аминокислотном метаболизме вторичны по отношению к лечению акарбозой, таким образом, изменения в поступлении с пищей аминокислот, углеводов, пищевых волокон, либо изменения во времени пассажа содержимого толстого кишечника теоретически могут быть причиной снижения продукции и концентрации р-крезола в сыворотке крови. Детальный анализ возможных погрешностей выходит за рамки данного исследования и требует дальнейшего изучения. Однако, мы убеждены, что эффекты, продемонстрированные в данном исследовании вызваны не изменениями в диете, т. к. результаты были одинаковыми после коррекции потребления белков, и не было различий в пищевом рационе в базовый период и период лечения, что отображено в 7-дневном дневнике рациона (таблица 3).

Результаты данного экспериментального исследования предварительны и ограничены недостаточностью статистической доказательности. По сравнению с анализом каждого протокола, при переходе к общей оценке (включающей нарушителей протокола исследования) статистическая значимость действительно утрачена. Хотя это может быть объяснено интеркуррентным приемом препаратов, влияющих на ферментацию и транспорт в толстой кишке, очевидна необходимость подтверждения полученных данных более широкими и длительными исследованиями. Тем не менее, полученные данные интересны, т. к. рационализируют прием акарбозы у больных ХБП. У этой группы пациентов относительно высоки показатели в крови р-крезола (20–64.45) мг/л в группе из 107 пациентов на гемодиализе) и сходных метаболитов. Снижение концентрации р-крезола может быть желательным, учитывая несколько токсических эффектов, связанных с ними. Несколько исследований in vitro показали роль з-крезола в развитии иммунодефицита и эндотелиальной дисфункции, 2 важных компонентов уремического синдрома. Однако, мы и наши коллеги выяснили, что р-крезол циркулирует в организме человека почти исключительно в связанном состоянии в виде р-крезилсульфата. Тот факт, что р-крезилсульфат идентифицировался как р-крезол связан с эффектом деконъюгации в статистической методологии. Хотя эти последние изыскания могут потребовать пересмотра данных о токсичности in vitro, они не отвергают клинических ассоциаций между концентрациями молекул в крови и особенностями уремического синдрома.

В исследованиях De Smet и др. было показано, что свободные сывороточные концентрации этих веществ выше у пациентов на гемодиализе, госпитализированных с инфекционными осложнениями. Более того, была обнаружена положительная корреляция между между общей сывороточной концентрацией р-крезола и общей суммой уремических симптомов у больных, получающих перитонеальный диализ, хотя корреляции с уровнем растворимых соединений и средних молекул обнаружено не было. Но более поразительными были результаты проспективного исследования у пациентов на стандартной схеме гемодиализа (3*4 часа/нед), показавшие, что аккумуляция р-крезола – фактор риска общей смертности.

Индоксила сульфат – бактериальный метаболит триптофана является ингибитором регенерации и эндотелиальной пролиферации. Более того, он является индуктором продукции свободных радикалов тубулярными клетками почечных канальцев и активатором NF-B, центрального медиатора атеросклероза. Более ранние исследования Niwa et al. показали, что эта молекула является одним из факторов, ответственных за прогрессирование гломерулосклероза у крыс и у людей. Недавно другой протеин-ассоциированный бактериальный метаболит, фенилацетат был выявлен в качестве одного из ингибиторов индуцибельной NO-синтетазы, энзима с протективными свойствами в отношении эндотелия. Аминоацильная ферментация также является источником нескольких полиаминов (некоторые из них протеин-ассоциированные). Доказано, что эти молекулы связаны с ускоренным атеросклерозом при заболеваниях почек. Более того, некоторые из них усугбляют анемию при ХБП.

Кроме эффектов на сывороточные концентрации токсичных метаболитов аминокислот, лечение акарбозой имеет ряд дополнительных преимуществ. Ожидается, что посредством положительного влияния на уровни глюкозы и инсулина крови акарбоза улучшит липидный спектр крови. Это важно, если учитывать высокий риск кардиоваскулярных осложнений у больных с ХБП и возможного присоединения дислипидемии при прогрессировании ХБП. Более того, увеличивая количество непереваренных углеводов, достигающих толстой кишки акарбоза имитирует эффекты пребиотиков, которые известны антиканцерогенными свойствами, нейтрализующим действием на патогенны и положительным влиянием на липидный спектр крови.

Как и ожидалось, большинство участников данного исследования сообщали о побочных эффектах со стороны ЖКТ. Однако никто из них не отмечал их как ‘’выраженные’’. В отличие от других ингибиторов альфа-глюкозидазы, акарбоза не всасывается из кишечника, что подчеркивает ее безопасность при применении у больных с почечной недостаточностью. Однако специфических данных о побочных эффектах и безопасности применения акарбозы у этой группы пациентов недостаточно, и необходимы дальнейшие исследования прежде чем клинически использовать этот препарат.

Наконец, следует упомянуть, что, кроме использования акарбозы, описаны другие воздействия на ЖКТ с целью снизить продукцию р-крезола и родственных соединений. Например, пероральный адсорбент AST-120 снижал сыворточные концентрации р-крезола у крыс. В исследовании Hida et al.54 в ответ на пероральный прием молочной кислоты снижалась экскреция с фекалиями р-крезола у больных на гемодиализе. Как и в настоящем исследовании, и основывались на ферментации протеинов при уремии.

В заключение, результаты данного экспериментального исследования утверждают, что лечение акарбозой снижает продукцию и концентрацию в сыворотке крови протеин-ассоциированного растворимого р-крезола. Хотя дальнейшие доказательства желательны, полученные данные могут основать новую возможность лечения ХБП с учетом потенциальной токсичности р-крезола и родственных соединений.

Top of page

Материалы и методы:

Методика исследования:

Мы проводили исследование на здоровых добровольцах. После недели исходного периода, участники получили курс акарбозы (глюкобай) в течение 3 недель. Дозу постепенно повышали до 300 мг/день к концу первой недели лечения (3 дня: №*50 мг/день; следующие 3 дня: 2*100 мг\день; с 7 дня: 3*100мг/день). Анализы крови, суточной мочи и стула были произведены в течение 3 последних суток исходного периода и 3 последних суток лечебного периода. Приемники для сбора мочи охлаждались (0-4), и приемники для сбора кала замораживались (-20) в домах участников для предотвращения бактериального роста и привозились в лабораторию сразу же после сбора анализа. До исследования образцы крови и мочи хранились при температуре -80, образцы кла при -20 градусах. Участников просили заполнять семидневный диетический дневник в течение исходной недели и последней недели лечения. Наконец, побочные эффекты со стороны ЖКТ и изменения аппетита оценивались ежедневно в течение исследования.

Заключительные результаты исследования.

Первичными заключительными данными являлось влияние приеа акарбозы на ежесуточную продукцию р-крезола и его концентрации в сыворотке крови. Вторичными результатами были изменения в параметрах стула, поступлении с пищей белков, углеводов, пищевых волокон и ее калорийности, и побочные эффекты.

Группа испытуемых:

Девять здоровых добровольцев (трое – мужчины в возрасте25(22-36) лет) участвовали в исследовании. Никто из них не страдал заболеваниями почек или снижением почечных функций. Клиренс креатинина, оценивался по формуле Кокрофта и Гаулта, составил 89,,5 – 116,4) мл/мин/м2. Ни в настоящем, ни в прошлом не было зарегистрировано нарушений метаболизма, заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной систем, ЖКТ. Никто из участников не принимал ЛС, влиящие на моторику ЖКТ (прокинетики и противорвотные), ассимиляцию белков, ферментацию (пробиотики, пребиотики, антибиотики или ингибиторы желудочной секреции) в течение предшествующих 3 месяцев. Кроме акарбозы другие ЛС были запрещены. Участников попросили придерживаться в течение исследования обычного рациона. Исследование одобрено этическим комитетом Госпиталя Гатсбергского Университета и получено информированное согласие от всех участников.

Daily generation and serum concentration of p-cresol

Суточная продукция и сывороточная концентрация р-крезола

В стабильном состоянии ежесуточная элиминация молекул равна их продукции. Т. к. большая часть р-крезола образованного в толстом кишечнике абсорбируется слизистой, мочевая экскреция зависит от продукции. В настоящем исследовании суточная продукция р-крезола оценивалась по трехдневным значениям его мочевой экскреции, вычисленной на основе сухой массы р-крезола из замороженных образцов и объема. Как отражение поступления азотистых соединений с пищей, 24-часовая мочевая экскреция азотистых соединений вычислялась тем же способом.

Концентрации креатинина сыворотки крови, азота мочевины крови и азота мочевины в моче были измерены стандартными лабораторными методиками. Суммарные концентрации р-крезола в крови и моче были получены с помощью газовой хроматографии-масс-спектрометрии, как описывалось ранее. Вкратце, после депротеинизации (кислотной и температурной), добавления внутреннего стандарта (2,6-диметилфенол) и экстракции (этилацетат), образцы были перенесены в спектрометр. Числовые значения были получены стандартным методом и вычислены как концентрации (мг/л)

Измерение стула

Весь стул в течение 3 дней. Был собран и взвешен. После разведения с 1000 мл стерильной апирогенной воды и гомогенизации образец был лиофилизирован. Сухой материал был взвешен повторно.

Сепарация на бактериальную и абактериальную части была произведена по Стефану и Куммингу. Равные части лиофилизированных фекалий (500 мг) были перемешаны с 30 мл формилсалина и 0,30 мл 10% лаурилсульфата, профильтрованы с помощью вакуума, смешаны с формилсалином и вновь профильтрованы. Фильтрат был процентрифугирован. Растворимая часть была удалена, а осадок, содержащий бактерии растворен в 2 мл дистиллированной воды и вновь взвешен. Содержание азотистых соединений было определено с помощью радиоизотопной спетрометрии.

С помощью этих анализов были вычислены следующие параметры: вес фекалий(г/день), сухой вес фекалий(г/день), общий азот фекалий(г/день), бактериальный азот фекалий (мг/г)

Данные о диете, побочных эффектах со стороны ЖКТ, аппетите

Поступающие с пищей белок, углеводы, пищевые волокна и калорийность пищи в исходный период и в период лечения акарбозой оценивались компьютеризировано на основе недельного диетического дневника.

Участников попросили оценивать в течение всего периода исследования. интенсивность (0-отсутствие, 1 –легкая степень, 2 – умеренная, 3 – выраженная и влияющая на ежедневную активность) следующих побочных эффектов со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, вздутие живота. Кроме того, попросили отмечать частоту (в сутки) и консистенцию стула(0 – нормальный, 1- малооформленный, 2 - диарея). Аппетит оценивался как повышенный, пониженный, не изменившийся по сравнению с исходным состоянием. Для более удобного представления баллы суммировались за каждую неделю.

Статистический анализ:

Все 9 участников прошли все исследование. В 2 случаях были выявлены нарушения протокола. Одна участница получала антибиотикотерапию (Фурадантин) поп подозрению на ИМП. Кроме того, из-за диареи она стала принимать лиофилизированные дрожжи с 3 недели исследования. Другая принимала железосодержащие препараты со 2 недели исследования. Эта терапия могла повлиять на продукциею бактериальных метаболитов микрофлорой. Третья участница сообщила, что неполностью собрала мочу в начале исследования. Из-за этого изначальная мочевая экскреция была занижена.

В первоначальном анализе (перед курсом акарбозы) учитывались все данные. В последующем анализе были исключены данные вышеупомянутых нарушителей протокола исследования. Данные представлены в виде медианы. Для статистического анализа (как первичного, так и вторичного) тест с критерием Вилкоксона. Коэффициент значимости Р < 0,05, признан достоверным. Для статистического анализа использовалась программа SAS.

Top of page

References

Vanholder R, De Smet R, Lameire N. Uremic toxicity. In: Hörl WH, Koch KM, Lindsay RM, Ronco C, Winchester JF (eds), Replacement of Renal Function by Dialysis, 5th edn. Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 2004, pp 15–55. Vanholder R, De Smet R, Glorieux R et al. Review on uremic toxins: classification, concentration, and interindividual variability. Kidney Int 2003; 63: 1934–1943. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Vanholder R, De Smet R, Waterloos MA et al. Mechanisms of uremic inhibition of phagocyte reactive species production: characterization of the role of p-cresol. Kidney Int 1995; 47: 510–517. | PubMed | ISI | ChemPort | Wratten ML, Tetta C, De Smet R et al. Uremic ultrafiltrate inhibits platelet-activating factor synthesis. Blood Purif 1999; 17: 134–141. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Dou L, Cerini C, Brunet P et al. p-Cresol, a uremic toxin, decreases endothelial cell response to inflammatory cytokines. Kidney Int 2002; 62: 1999–2009. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Dou L, Bertrand E, Cerini C et al. The uremic solutes p-cresol and indoxyl sulfate inhibit endothelial proliferation and wound repair. Kidney Int 2004; 65: 442–451. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Motojima M, Hosokawa A, Yamato H et al. Uremic toxins of organic anions up-regulate PAI-1 expression by induction of NF-B and free radical in proximal tubular cells. Kidney Int 2003; 63: 1671–1680. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Jankowski J, van der Giet M, Jankowski V et al. Increased plasma phenylacetic acid in patients with end-stage renal failure inhibits iNOS expression. J Clin Invest 2003; 112: 256–264. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Niwa T. Organic acids and the uremic syndrome: protein metabolite hypothesis in the progression of chronic renal failure. Semin Nephrol 1996; 16: 167–182. | PubMed | ISI | ChemPort | De Smet R, Van Kaer J, Van Vlem B et al. Toxicity of free p-cresol: a prospective and cross-sectional analysis. Clin Chem 2003; 49: 470–478. | PubMed | ISI | ChemPort | Bammens B, Evenepoel P, Verbeke K, Vanrenterghem Y. Removal of middle molecules and protein-bound solutes by peritoneal dialysis and relation with uremic symptoms. Kidney Int 2003; 64: 2238–2243. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Paniagua R, Amato D, Vonesh E et al. Effects of increased peritoneal clearances on mortality rates in peritoneal dialysis: ADEMEX, a prospective, randomized, controlled trial. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1307–1320. | PubMed | ISI | ChemPort | Eknoyan G, Beck G, Cheung A et al. Effect of dialysis dose and membrane flux in maintenance hemodialysis. N Engl J Med 2002; 347: 2010–2019. | Article | PubMed | ISI | Locatelli F. Dose of dialysis, convection and haemodialysis patients outcome – what the HEMO study doesn't tell us: the European viewpoint. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 1061–1065. | PubMed | ISI | Levin N, Greenwood R. Reflections on the HEMO study: the American viewpoint. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 1059–1060. | PubMed | ISI | Lesaffer G, De Smet R, Lameire N et al. Intradialytic removal of protein-bound uraemic toxins: role of solute characteristics and of dialyser membrane. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 50–57. | PubMed | ISI | ChemPort | Fagugli RM, De Smet R, Buoncristiani U et al. Behavior of non-protein-bound and protein-bound solutes during daily hemodialysis. Am J Kidney Dis 2002; 40: 339–347. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Bammens B, Evenepoel P, Verbeke K, Vanrenterghem Y. Removal of the protein-bound solute p-cresol by convective transport: a randomized crossover study. Am J Kidney Dis 2004; 44: 278–285. | PubMed | ISI | ChemPort | Evenepoel P, Maes B, Wilmer A et al. Detoxifying capacity and kinetics of the Molecular Adsorbent Recycling System Contribution of the different inbuilt filters. Blood Purif 2003; 21: 244–252. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Smith EA, Macfarlane GT. Enumeration of human colonic bacteria producing phenolic and indolic compounds: effects of pH, carbohydrate availability and retention time on dissimilatory aromatic amino acid metabolism. J Appl Bact 1996; 81: 288–302. | ISI | ChemPort | Birkett A, Muir J, Phillips J et al. Resistant starch lowers fecal concentrations of ammonia and phenols in humans. Am J Clin Nutr 1996; 63: 766–772. | PubMed | ISI | ChemPort | Macfarlane GT, Cummings JH. The colonic flora, fermentation and large bowel digestive function. In: Phillips SF, Pemberton H, Shorter RG (eds), The Large Intestine: Physiology, Pathophysiology and Disease. Raven Press: New York, NY, USA, 1991, pp 51–92. Vince A, Dawson AM, Park N, O'Grady F. Ammonia production by intestinal bacteria. Gut 1973; 14: 171–177. | PubMed | ISI | ChemPort | Vince AJ, Burrigde SM. Ammonia production by intestinal bacteria: the effects of lactose, lactulose and glucose. J Med Microbiol 1980; 13: 177–191. | PubMed | ISI | ChemPort | Vince A, Killingsley M, Wrong OM. Effect of lactulose on ammonia production in a fecal incubation system. Gastroenterology 1978; 74: 544–549. | PubMed | ISI | ChemPort | Vince AJ, McNeil NI, Wager JD, Wrong OM. The effect of lactulose, pectin, arabinogalactan and cellulose on the production of organic acids and metabolism of ammonia by intestinal bacteria in a faecal incubation system. Br J Nutr 1990; 63: 17–26. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Bisschoff H. Pharmacology of alfa-glucosidase inhibition. Eur J Clin Invest 1994; 24(Suppl 3): 3–10. Hiele M, Ghoos Y, Rutgeerts P, Vantrappen G. Effects of acarbose on starch hydrolysis. Study in healthy subjects, ileostomy patients, and in vitro. Dig Dis Sci 1992; 37: 1057–1064. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Sobajima H, Mori M, Niwa T et al. Carbohydrate malabsorption following acarbose administration. Diabet Med 1998; 15: 393–397. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Creutzfeldt W. Effects of the alfa-glucosidase inhibitor acarbose on the development of long-term complications in diabetic animals: pathophysiological and therapeutic complications. Diabetes Metab Res Rev 1999; 15: 289–296. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Sato H, Shiina N. Effect of an alfa-glucosidase inhibitor on glomerular basement membrane anionic sites in streptozotocin induced mildly diabetic rats. Diabetes Res Clin Pract 1997; 37: 91–99. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Reuser AJJ, Wisselaar HA. An evaluation of the potential side-effects of alfa-glucosidase inhibitors used for the management of diabetes mellitus. Eur J Clin Invest 1994; 24(Suppl 3): 19–24. | PubMed | ISI | ChemPort | Wolin MJ, Miller TL, Yerry S et al. Changes of fermentation pathways of fecal microbial communities associated with a drug treatment that increases dietary starch in the human colon. Appl Environ Microbiol 1999; 65: 2807–2812. | PubMed | ISI | ChemPort | Weaver GA, Tangel CT, Krause JA et al. Acarbose enhances human colonic butyrate production. J Nutr 1997; 127: 717–723. | PubMed | ISI | ChemPort | Kast RE. Acarbose related diarrhea: increased butyrate upregulates prostaglandin E. Inflamm Res 2002; 51: 117–118. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Cummings JH, Hill MJ, Bone ES et al. The effect of meat protein and dietary fiber on colonic function and metabolism II. Bacterial metabolites in feces and urine. Am J Clin Nutr 1979; 32: 2094–2101. | PubMed | ISI | ChemPort | Sunder-Plassmann G, Patruta SI, Hörl WH. Pathobiology of the role of iron in infection. Am J Kidney Dis 1999; 34(Suppl 2): S25–S29. | PubMed | ISI | ChemPort | Benoni G, Cuzzolin L, Zambreri D et al. Desferrioxamine potentiated SOD antiinflammatory activity in rat adjuvant arthritis: role of iron and bacterial toxins. Agents Actions 1992 (Spec. No.): C112–C114. Cerini C, Dou L, Anfosso F et al. p-Cresol, a uremic retention solute, alters the endothelial barrier function in vitro. Thromb Haemost 2004; 92: 140–150. | PubMed | ISI | ChemPort | de Loor H, Bammens B, Evenepoel P et al. Gas chromatographic–mass spectrometric analysis for measurement of p-cresol and its conjugated metabolites in uremic and normal serum. Clin Chem 2005; 51: 1535–1538. | PubMed | ISI | ChemPort | Martinez AW, Recht NS, Hostetter TH, Meyer TW. Removal of p-cresol sulfate by hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 3430–3436. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Bammens B, Evenepoel P, Keuleers H et al. Free serum concentrations of the protein-bound retention solute p-cresol predict mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 2006; 69: 1081–1087. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Campbell RA. Polyamines and atherosclerosis. Lancet 1979; 1: 724–725. | PubMed | ISI | ChemPort | Bagdade JD, Subbaiah PV, Bartos D et al. Polyamines: an unrecognised cardiovascular risk factor in chronic dialysis. Lancet 1979; 1: 412–413. | PubMed | ISI | ChemPort | MacDougall IC. Role of uremic toxins in exacerbating anemia in renal failure. Kidney Int 2001; 59(Suppl 78): S67–S72. | Article | ISI | Kushner D, Beckman B, Nguyen L et al. Polyamines in the anemia of end-stage renal disease. Kidney Int 1991; 39: 725–732. | PubMed | ISI | ChemPort | Malaguarnera M, Giugno I, Ruello P et al. Acarbose is an effective adjunct to dietary therapy in the treatment of hypertriglyceridaemias. Br J Clin Pharmacol 1999; 48: 605–609. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Bischoff H. The mechanism of alpha-glucosidase inhibition in the management of diabetes. Clin Invest Med 1995; 18: 303–311. | PubMed | ISI | ChemPort | Retarding the progression of renal disease. Kidney Int 2003; 64: 370–378. | Article | Guarner F. Gut flora in health and disease. Lancet 2003; 361: 512–519. | Article | PubMed | ISI | Hollander P. Safety profile of acarbose, an alfa-glucosidase inhibitor. Drugs 1992; 44(Suppl 2): 47–53. | PubMed | Harrower ADB. Pharmacokinetics of oral antihyperglycemic agents in patients with renal insufficiency. Clin Pharmacokinet 1996; 31: 111–119. | PubMed | ISI | ChemPort | Niwa T, Ise M, Miyazaki T, Meada K. Suppressive effect of an oral sorbent on the accumulation of p-cresol in the serum of experimental uremic rats. Nephron 1993; 65: 82–87. | PubMed | ISI | ChemPort | Hida M, Aiba Y, Sawamura S et al. Inhibition of the accumulation of uremic toxins in the blood and their precursors in the feces after oral administration of Lebenin®, a lactic acid bacteria preparation, to uremic patients undergoing hemodialysis. Nephron 1996; 74: 349–355. | PubMed | ISI | ChemPort | Evenepoel P, Claus D, Geypens B et al. Amount and fate of egg protein escaping assimilation in the small intestine of humans. Am J Physiol 1999; 277: G935–G943. | PubMed | ISI | ChemPort | Bammens B, Evenepoel P, Verbeke K, Vanrenterghem Y. Impairment of small intestinal protein assimilation in patients with end-stage renal disease: extending the malnutrition–inflammation–atherosclerosis concept. Am J Clin Nutr 2004; 80: 1536–1543. | PubMed | ISI | ChemPort | Maroni BJ, Steinman TI, Mitch WE. A method for estimating nitrogen intake of patients with chronic renal failure. Kidney Int 1985; 27: 58–65. | PubMed | ISI | ChemPort | Stephen AM, Cummings JH. The microbial contribution to human faecal mass. J Med Microbiol 1980; 13: 45–56. | PubMed | ISI | ChemPort |

Top of page

Acknowledgments

This work was supported by a governmental research grant from the Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek (FWO) Vlaanderen (Grant No. 1127602N) and was presented in part at the XLII Congress of the European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association, June 4–7, 2005 – Istanbul, Turkey. We thank M Dekens, H de Loor (Laboratory of Nephrology, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium), T Coopmans, C Dewit, and R Servaes (Laboratory of Digestion and Absorption, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium) for providing excellent technical assistance. K Claes, D Kuypers, and B Maes are acknowledged for providing scientific comments and reviewing the manuscript. We also wish to thank the clinical nurses R Eerdekens, A Herelixka, and H Wieland.