Высокая эффективность разработанной на базе тройной схемы 14-дневной квадротерапии, включающей препарат висмута, как первичной эрадикацинной терапии Helicobacter Pylori

ВЫСОКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗРАБОТАННОЙ НА БАЗЕ ТРОЙНОЙ СХЕМЫ 14-ДНЕВНОЙ КВАДРОТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ ПРЕПАРАТ ВИСМУТА, КАК ПЕРВИЧНОЙ ЭРАДИКАЦИННОЙ ТЕРАПИИ HELICOBACTER PYLORI

Qinjuan Sun, Xiao Liang, Qing Zheng, Wenzhong Liu, Shudong Xiao, Weiqi Gu и Hong Lu

Отделение гастроэнтерологии, Шанхайская Больница Ренджи, Шанхайский Институт Заболеваний Пищеварительного Тракта, Школа Медицины Шанхайского Университета Цзяотун, Шанхай, Китай

Ключевые слова: квадротерапия, эрадикация, Helicobacterpylori.

Запросы на репринт статьи высылать: Hong Lu,Отделение гастроэнтерологии, Шанхайская Больница Ренджи, Шанхайский Институт Заболеваний Пищеварительного Тракта, Школа Медицины Шанхайского Университета Цзяотун, ул. Shang-dongzhong, 145, Шанхай Китай.

Адрес электронной почты: [e-mail]

Резюме.

Проблематика: Показатель эффективности рекомендуемой в настоящее время тройной 7-дневной схемы эрадикации снизился до неприемлемо низкого уровня. Необходимо срочно искать новые стратеги лечения инфекций, вызванных Helicobacter pylori.

Цель исследования: оценить эффективность разработанной на базе тройной схемы 14-дневной квадротерапии, включающей препарат висмута, для эрадикационной терапии H.pylori.

Материалы и методы: в общей сложности, 160 Hp+ пациентов, страдающих функциональной диспепсией, путем рандомизации были распределены в две группы. Схема лечения: омепразол 20 мг, амоксициллин 1,0 г, кларитромицин 500 мг и висмута калия цитрат 220 мг два раза в день. Восемьдесят пациентов получали указанную квадротерапию в течение 7 дней, тогда как другие 80 пациентов лечились по той же схеме в течение 14 дней. Через шесть недель после лечения эрадикация H.pylori подтверждалась при помощи дыхательного теста с 13С-мочевиной. Минимальные ингибирующие концентрации метронидазола, кларитромицина и амоксициллина для клинических изолятов определялись методом двойного разведения в агаре.

Результаты: четырнадцатидневная терапия привела к значительному повышению показателя эрадикации H.pylori по сравнению с 7-дневной при анализе общей совокупности пациентов, начавших получать лечение (93.7 против 80.0%; p = 0,01), и при анализе выборки пациентов, закончивших лечение согласно протоколу (97.4 против 82.0%; p = 0,0016). Частота резистентности к метронидазолу, кларитромицину и амоксициллину составила 42,1%, 18,0% и 0%, соответственно. Четырнадцатидневная терапия была значительно более эффективной у пациентов со штаммами H.pylori, резистентными к кларитромицину. Частота нежелательных явлений была сопоставимой.

Выводы: включение в схему эрадикации висмута и увеличение продолжительности лечения позволяет преодолеть резистентность H.pylori к кларитромицину и снизить бактериальную нагрузку. Разработанная на базе тройной схемы 14-дневная квадротерапия, включающая препарат висмута, позволяет достичь в общей группе пациентов, начавших лечение, показателя эффективности 93% и может быть рекомендована в качестве эрадикационной схемы первой линии.

Как и для любого инфекционного заболевания, считается, что для лечения Helicobacterpylori (H. pylori)-ассоциированных заболеваний применимы только те схемы, которые обеспечивают показатель эффективности выше 90% в общей популяции пациентов, начавших лечение(популяция intention-to-treat (ITT)) [1]. Недавно опубликованные данные по частоте излечения при использовании «традиционной» тройной терапии, включающей ингибитор протонного насоса (ИПН), амоксициллин (А) и кларитромицин (К), говорят о том, что ее эффективность снизилась до неприемлемого уровня [2,3]. Два недавно проведенных в Китае в городах Пекин и Шанхай клинических исследования продемонстрировали, что показатель эффективности данной тройной терапии в популяции ITT соответствовал только лишь порядка 75% [4,5]. В свете быстрого роста распространенности резистентных к кларитромицину и метронидазолу штаммов, от «традиционной» тройной терапии придется отказаться как от эмпирической терапии первой линии; исключение составляют те регионы, где показатель резистентности находится ниже критического порога [6].Возможными альтернативами, направленными на повышение показателя эрадикации, являются новые комбинации антибиотиков, увеличение дозы ИПН и продолжительности лечения, дополнительная терапия местно действующими средствами и пробиотиками. Для замены «традиционной» тройной терапии рекомендуются такие терапевтические стратегии, как последовательная терапия, одновременная терапия и увеличение продолжительности лечения [3,7]. Соли висмута - местно действующий агент, доступный в нашей стране, обладают синергическим эффектом с антибиотиками и позволяют снизить бактериальную нагрузку [8].Квадротерапия с препаратом висмута, включающая ИПН, висмут, кларитромицин и метронидазол или амоксициллин, также является схемой первого выбора согласно отчету Консенсусной Конференции МаастрихтIII и Группы по Изучению H.pylori Китайского Общества Гастроэнтерологии [6,9]. На основании вышеизложенного, нами было проведено рандомизированное открытое исследование для оценки и сравнения эффективности описанной выше разработанной на базе тройной схемы 14-дневной квадротерапии, включающей препарат висмута, при разной продолжительности лечения. Другой целью данного исследования была оценка возможности использования данной схемы в качестве эмпирической терапии первой линии для лечения инфекций, вызванных H.pylori.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Пациенты и клиническое исследование

Сто шестьдесят поступавших в хронологическом порядке пациентов, у которых имела место симптоматика со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта и была эндоскопически подтверждена Hp+ функциональная диспепсия, были включены в клиническое исследование, проводившееся на базе Шанхайской Больницы Ренджи. Все пациенты до лечения проходили эндоскопическое обследование с биопсией для проведения быстрого уреазного теста и гистологического исследования. Диагноз геликобактерной инфекции ставился на основании положительного результата микробиологического и/или гистологического исследования в дополнение к положительному результату быстрого уреазного теста. Критериями исключения были пациенты с пептической язвой, наличие в анамнезе попыток эрадикационной терапии H.pylori, предшествующие оперативные вмешательства на желудке, беременность, лактация, тяжелые системные заболевания, прием антисекреторных препаратов, антибиотиков или висмута в предшествующие 4 недели или наличие аллергической реакции на любой из препаратов, входящих в схему квадротерапии.

Все включенные в исследование пациенты подписали форму информированного согласия. Включенные в исследование пациенты были случайным образом распределены в две группы: группа 7-дневной терапии (80 пациентов) и группа 14-дневной терапии (80 пациентов), которые получали одинаковую схему лечения, включающую Омепразол(Changzhou Siyao Pharmaceuticals, Co.,Цзянсу, Китай) 20 мг дважды в день, Амоксициллин (Объединенные Лаборатории ЧжухайCo., Чжухай, Китай) 1.0 гдважды в день, Кларитромицин (Livzon Pharmaceutical Group Inc.,Чжухай, Китай) 500мг дважды в день и Висмута Калия Цитрат (Livzon Pharmaceutical Group, Inc.) 220 мг дважды в день. Все антибиотики принимались после еды, ИПН и висмут принимались до еды. Формат лечения был открытым, однако микробиологи и патоморфологи не знали, с материалом пациента из какой группы они работают. В период лечения пациенты вели дневник для мониторинга соблюдения назначенной схемы и динамики симптомов. Через 6 недель после завершения терапии эрадикация H. pylori подтверждалась при помощи дыхательного теста с 13С-мочевиной. Критерием эрадикации являлся отрицательный результат мочевинного дыхательного теста. Побочные эффекты оценивались как слабовыраженные, умеренные или тяжелые на основании их влияния на повседневную активность пациентов.

Штаммы бактерий

Биопсийные образцы культивировались в микроаэрофильных условиях (85% N2, 10% CO2, 5%O2) на агаре с сердечно-мозговой вытяжкой (OXOID, Бейзингсток, Великобритания), содержащем 5% дефибринизированной крови барана, при температуре 37°C. Принадлежность клинических изолятов бактерий к виду H.pylori определялась на основании положительного результата уреазного, оксидазного и каталазного теста, а также окрашивания по Граму.

Разведение в агаре и минимальные подавляющие концентрации

Минимальные подавляющие концентрации (МПК) Метронидазола (Мет), Кларитромицина (Кла) и Амоксициллина (Амо) определялись методом двукратного разведения в агаре. Готовилась суспензия H.pylori в физиологическом растворе, после чего содержание бактерий определялось методом спектрофотометрии. После этого суспензия бактерий, содержащая 108 колониеобразующих единиц на миллилитр, вносилась при помощи инокулятора (Sakuma Seisaku, Токио, Япония) в чашки с агаром, содержащие различные концентрации вышеуказанных антибиотиков. МПК, определяемая как минимальная концентрация препарата, при которой рост бактерий визуально не определялся, оценивалась после трех дней инкубации в микроаэрофильных условиях. Для контроля качества использовался ATCC43504. Как порог резистентности рассматривались следующие значения: Мет > 8, Кла > 2, Амо > 8 lg/мл [10].

Статистический анализ

Для оценки показателя эрадикации H.pylori в двух группах использовался анализ общей популяции пациентов, начавших лечение (ITT) и популяции пациентов, завершивших лечение согласно протоколу (PP). Также рассчитывались 95% доверительные интервалы (ДИ). Показатели эрадикации и частота нежелательных эффектов сравнивались при помощи критерия Хи-квадрат. За уровень значимости был принят p<0,05.

Результаты

В общей сложности, в данное исследование были включены 160 соответствующих критериям включения пациентов, которых распределили в две группы по 80 человек в каждой. Пять пациентов были исключены из анализа. Контроль отдаленных результатов не был осуществлен у двух пациентов (2,5%) и у одного пациента (1,2%) из групп, получавших 7-дневную и 14-дневную терапию, соответственно. Два пациента из группы, получавшей 14-дневную терапию, прекратили лечение в связи с побочными эффектами. Соответствующие демографические данные и результаты эндоскопии до начала исследования приводятся в Таблице 1.

Таблица 1. Демографические данные и показатели эрадикации
	7-дневная терапия	14-дневная терапия
Количество пациентов	80	80
Пол (муж/жен)	45/35	42/38
Возраст, лет (диапазон)	4–74)	4–75)
Количество выбывших	2	3
Показатель эрадикации
Анализ ITT	80.0% (64 ⁄ 80)	93.7% (75 ⁄ 80)
95% ДИ	71.2–88.7%	88.3–99.0%
Анализ PP	82.0% (64 ⁄ 78)	97.4% (75 ⁄ 77)
95% ДИ	73.4–90.5%	93.8–100%
Побочные эффекты
Диарея	6 (7.5%)	7 (8.7%)
Сонливость	5 (6.2%)	5 (6.2%)
Кожная сыпь и зуд	2 (2.5%)	1 (1.2%)

Определение чувствительности

В общей сложности, удалось успешно культивировать сто тридцать три штамма H.pylori. Все клинические изоляты отличались высокой чувствительностью к амоксициллину. Резистентность к метронидазолу составила 42,1% (56/133), а к кларитромицину – 18% (24/133). Статистически значимых различий в зависимости от пола и возраста применительно к антибактериальной резистентности не наблюдалось.

Показатель эрадикации H.pylori

Как представлено в таблице 1, анализ общей популяции пациентов, включенных в исследование (ITT) показал, что частота эрадикации H.pylori составила 93.7% (95% ДИ, 88.3–99.0%) при продолжительности терапии 14 дней и 80.0% (95% ДИ, 71.2–88.7%) при продолжительности терапии 7 дней (p = 0,01). В популяции пациентов, завершивших лечение согласно протоколу, частота эрадикации составила 97.4% (95% ДИ, 93.8–100%) при продолжительности терапии 14 дней и 82.0% (95% ДИ, 73.4–90.5%) при продолжительности терапии 7 дней (p = 0,0016). Среди пациентов, у которых удалось успешно выделить культуру H.pylori, показатель эрадикации был выше, если штаммы были чувствительными к кларитромицину, чем когда они были к нему резистентны. Это было справедливо и для группы, получавшей 7-дневную терапию (p = 0,0001), и для группы, лечившейся в течение 14 дней (p = 0,034). У пациентов с резистентными к кларитромицину штаммами 14-дневная терапия была значительно более эффективной, чем 7-дневная (84.6% против 36.3%; p = 0,019) (см. рис.1).

Рисунок 1. Влияние резистентности к кларитромицину на показатель эрадикации H.pylori.

Надписи на рисунке.

По оси абсцисс: слева – чувствительные к кларитромицину, справа – резистентные к кларитромицину;

По оси ординат: частота успешной эрадикации (%);

над рисунком, в рамке:

группа, получавшая 7-дневную терапию

группа, получавшая 14-дневную терапию

Побочные эффекты

Побочные эффекты наблюдались как при лечении в течение 7 дней (9 пациентов, 11,2%), так и при 14-дневной терапии (11 пациентов, 13,7%). К их числу относились диарея, сонливость, кожные высыпания и зуд, которые проходили после отмены терапии. Тяжелых побочных эффектов не наблюдалось. Два пациента из группы, получавшей 14-дневную терапию, вынуждены были прекратить лечение в связи с сонливостью и кожной аллергической реакцией. Статистически значимых различий по частоте побочных эффектов между двумя группами не наблюдалось (см. Таблицу 1).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

«Традиционная» тройная терапия уже не следует применять в связи с неприемлемо низким показателем эффективности. Основным фактором, приводящим к неудачным попыткам эрадикации, является резистентность к кларитромицину или метронидазолу. Решением данной проблемы является поиск новых схем лечения, обладающих высоким показателем эффективности.

Итальянскими исследователями было проведено клиническое исследование, в рамках которого использовалась схема последовательной терапии, когда в первые 5 дней назначались ИПН и амоксициллин, а в последующие 5 – ИПН, кларитромицин и нитроимидазол. Данная схема продемонстрировала свое преимущество перед «традиционной» тройной терапией как у взрослых, так и у детей [11,12]. Однако почти все эти исследования были проведены в Италии, тогда как данных из других регионов мира недостаточно [13,14]. В Азии данная схема оказалась менее эффективной [15,16]. Последовательная терапия оказалась неэффективной у пациентов, являющихся носителями штаммов H.pylori с двойной резистентностью к кларитромицину и метронидазолу [17]. На данный момент последовательное назначение антибиотиков обычно не рекомендуется, так как оно с большей вероятностью повлечет рост резистентности, чем повышение эффективности эрадикации.

Одновременная терапия (схема квадротерапии без препарата висмута, включающая три антибиотика), например, ИПН плюс амоксициллин плюс кларитромицин плюс нитроимидазол, назначаемые одновременно, также продемонстрировала свою эффективность и является хорошей альтернативой. Доктором Graham был опубликован систематический обзор, охватывающий девять клинических исследований, в которых суммарно приняли участие 715 пациентов, получавших вышеуказанную терапию в течение 3-7 дней. Полученные данные говорят, что эффективность эрадикации при одновременной терапии составляет, в среднем, 91,7%. Данный результат сопоставим с наблюдавшимся при последовательной терапии [18]. В рамках недавно проведенного на Тайване клинического исследования были получены схожие показатели эффективности для последовательной схемы эрадикации 5 дней плюс 5 дней (92,3%) и для одновременной терапии продолжительностью 10 дней (93,0%). Наличие двойной резистентности не влияет на эффективность эрадикации при одновременной схеме терапии [19]. В то же время, использование схем лечения, включающих, подобно вышеупомянутым, больше двух антибиотиков, не рекомендуется.

Стандартная терапия, включающая препарат висмута, состоит из ИПН, висмута, метронидазола и тетрациклина [20]. В то же время, высокие дозы метронидазола (1500 мг в день), используемые для преодоления резистентности, приводят к увеличению частоты побочных эффектов и снижению комплаентности пациентов. [21,22].

Как альтернатива для замены кларитромицина в схемах эрадикации были предложены фторхинолоны [23,24]. Однако быстрый рост резистентности H.pylori к данной группе препаратов в нашем регионе привел к снижению эффективности схем лечения, включающих фторхинолоны.

Необходимо проводить мониторинг локальной частоты резистентности. На основании данных подобного мониторинга мы можем подобрать наиболее эффективную схему лечения. В рамках описанного в данной статье клинического исследования, общая частота резистентности к метронидазолу и кларитромицину составила 40% и 20%, соответственно. Все полученные у принявших участие в исследовании пациентов изоляты H.pylori были чувствительны к амоксициллину. В отчете Консенсусной Конференции Маастрихт III говорится, что если локальная частота резистентности к метронидазолу превышает 40%, а к кларитромицину – 20%, эффективность эрадикационных схем, включающих данные препараты, может снизиться [6].

Кларитромицин является наиболее эффективным антибиотиком в отношении H.pylori. Полученные in vitro результаты показали, что он быстро вызывает гибель бактерий, при этом бактерицидный эффект длится в течение 24 часов [25]. Кларитромицин способен создавать высокую концентрацию внутри клетки, что исключает возможность реколонизации внеклеточных пространств за счет H.pylori, локализующихся во внутриклеточных вакуолях. При этом данный механизм может обусловливать фенотипическую резистентность H.pylori к другим антибиотикам [26]. Даже в тех регионах, где отмечается высокий показатель резистентности к кларитромицину, штаммы H.pylori у большинства пациентов будут чувствительны к этому антибиотику. В связи с этим можно продолжать с успехом использовать кларитромицин в качестве одного из компонентов эмпирической квадротерапии, включающей два других антибиотика. Небольшое количество присутствующих штаммов, которые обладают генетической резистентностью, может быть уничтожено за счет назначения другого препарата, снижающего их шансы на выживание. Резистентность к амоксициллину и к висмуту не встречается, что обусловливает возможность применения данных препаратов практически в любой ситуации. На этом основании мы применяли комбинацию антибиотиков кларитромицина и амоксициллина.

«Традиционную» схему тройной терапии легко превратить в вышеописанную квадротерапию путем дополнительного назначения препарата висмута дважды в день. Висмут свыше десяти лет используется для лечения геликобактерных инфекций. Его антибактериальный эффект обусловлен уменьшением вязкости слизи, связывания продуцируемых H.pylori токсинов и предотвращения бактериальной колонизации и адгезии к эпителию слизистой оболочки желудка [27–30]. Кроме того, параллельное назначение висмута вместе с антибиотиками позволяет уменьшить важность роли антибактериальной резистентности, подавить рост H.pylori и повысить эффективность эрадикационной терапии [31–36]. Висмут не доступен в ряде стран, что связано с опасениями, касающимися ассоциированной с висмутом энцефалопатии [29]. В то же время, к данному тяжелому побочному эффекту может привести только прием высоких доз висмута в течение длительного времени. Оценке безопасности висмута был посвящен недавно опубликованный метаанализ, охватывающий 35 рандомизированных контролируемых клинических исследований, которые включали 4763 пациента. Он показал, что терапия висмутом не сопровождалась серьезными нежелательными явлениями, при этом использование висмута для лечения геликобактерных инфекций было безопасным и хорошо переносилось [8]. Единственным связанным с приемом висмута побочным эффектом, наблюдавшемся в нашем исследовании, было окрашивание стула в черный цвет, причем данное явление носило транзиторный характер и не причиняло вреда пациентам.

Недостаточная длительность терапии может привести к неуспешной эрадикации. Это обусловлено недостаточной концентрацией антибиотика в области локализации инфекции в течение периода времени, который необходим для превышения минимальной подавляющей концентрации для возбудителя [37]. Более того, увеличение длительности терапии может позволить «поймать» момент, когда бактерии переходят в реплицирующуюся форму, становясь чувствительными к антибиотикам, и, таким образом, уничтожить персистентные популяции [26]. Некоторые исследователи сообщали, что при увеличении продолжительности курса лечения показатель эрадикации может возрасти. Четырнадцатидневная тройная терапия обладает примерно на 10% большей эффективностью, чем аналогичная 7-дневная схема [38–41]. Увеличение продолжительности тройной терапии, включающей кларитромицин и метронидазол, у пациентов, имеющих резистентные к кларитромицину и метронидазолу штаммы, приводило к повышению эффективности эрадикации [42]. Однако в некоторых других исследованиях был сделан обратный вывод [43–45]. Метаанализ, сравнивающий эффективность 7- и 14-дневной терапии, включающей ИПН, показал, что повышение эффективности терапии при увеличении ее продолжительности не было статистически значимым [46].

Исследований, посвященных увеличению длительности квадротерапии, на сегодня мало. Проведенное нами ранее клиническое исследование показало, что частота эрадикации в общей популяции пациентов, включенных в исследование (ITT), при использовании 10-дневной схемы лечения, включающей пантопразол, висмут, метронидазол и тетрациклин, составила 88,9%. Данный показатель был выше, чем при использовании такой же схемы в течение 7 дней (79,1%). В связи с недостаточным размером выборки, порог статистической значимости для данного различия не был достигнут [47].

Данные настоящего исследования показывают, что частота эрадикации при использовании 14-дневной схемы терапии составляет 90% в общей популяции пациентов, включенных в исследование и 95% в популяции пациентов, завершивших лечение согласно протоколу, что значительно лучше, чем в группе, получавшей 7-дневную терапию. Частота эрадикации составила 95% для резистентных к кларитромицину штаммов и 100% - для чувствительных к кларитромицину. Преимуществом 14-дневной квадротерапии является большая ее эффективность у пациентов со штаммами H.pylori, резистентными к кларитромицину. Хотя в нашем регионе показатель резистентности H.pylori к кларитромицину достиг верхнего порога согласно рекомендациям отчета Консенсусной Конференции Маастрихт III, схемы терапии, включающие кларитромицин и амоксициллин, по-прежнему остаются наиболее часто предпочитаемой стратегией лечения. Висмут позволяет уменьшить бактериальную нагрузку и преодолеть резистентность H.pylori к кларитромицину. Увеличение длительности терапии приводит к повышению частоты эрадикации, не сопровождаясь при этом ростом частоты побочных эффектов. 14-дневная квадротерапия, включающая ИПН, висмут, амоксициллин и кларитромицин, обладает эффективностью 93% в общей популяции пациентов, включенных в исследование. Это позволяет рекомендовать ее в качестве схемы эрадикационной терапии первой линии. Для оценки эффективности 10-дневной схемы лечения требуются дополнительные данные.

Благодарности

Данная работа проводилась при поддержке Национальной Организации Естественных Наук Китая (), Шанхайского Ведущего Проекта по Академическим Дисциплинам (№ Y0205) и Исследовательского Фонда Докторской Программы Высшего Образования.

Список литературы