Применение метода молекулярного моделирования для создания пролонгированного лекарственного препарата анксиолитического действия
, ,
Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск, 2Северо-Осетинский государственный университет им. , г. Владикавказ
Одним из важнейших научно-практических аспектов современной медицины является лечение больных, страдающих различными тревожными расстройствами, рост которых в последнее время весьма заметен. Результатом стрессирования является истощение психолого-биологических ресурсов личности, которые в одном случае проявляются астенизацией, в другом – тревожностью, в третьем – дистимическим оттенком настроения, в четвертом случае – декомпенсацией личностных переживаний и/или дезадаптивным поведением. Согласно ВОЗ, 10% населения нашей планеты подвержены риску развития панического расстройства, а 3% - генерализованного тревожного расстройства [1]. В связи свыше сказанным, пациенты с тревожными расстройствами составляют основную категорию людей, которые очень часто обращаются за медицинскими услугами. На ранних этапах лечение тревожных расстройств базируется на применении анксиолитических препаратов. В течение последних десятилетий началась новая эпоха анксиолитических препаратов, отличающихся минимальным количеством побочных эффектов, лучшей переносимостью при более четкой избирательности действия [2]. Кроме того, многие из них сочетают в себе фармакологические эффекты различных групп анксиолитических препаратов. Среди них алпразолам, клоназепам, диазепам, нитразепам, оксазепам, феназепам и ряд других.
Цель.
Целью исследования был поиск перспективного анксиолитического средства с наименьшей токсичностью и слабо выраженным снотворным эффектом в ряду бензодиазепинов. С последующим включением его в микрочастицы для разработки лекарственного препарата пролонгированного действия.
Материалы и методы.
Молекулярное моделирование производных бензодиазепинового ряда осуществляли с помощью программы MolegroVirtual Dock 5.5.
Результаты и их обсуждения.
При помощи программы MolegroVirtualDock 5.5 на модели ГАМК А рецептора в бензодиазепиновом участке связывания нами проведен молекулярный докинг шести исследуемых веществ. Результаты моделирования представлены в таблице 1.
Таблица 1. Энергия взаимодействия лиганд-рецепторного комплекса
Рецептор / Препарат | Алпразолам | Клоназепам | Диазепам | Нитразепам | Оксазепам | Феназепам |
ГАМК А (бензодиазапиновый сайт) | -74,1 | -74,5 | -61,2 | -85,3 | -74,9 | -70,9 |
Как известно, чем меньше энергия взаимодействия в лиганд-рецепторном комплексе, тем он более устойчив и сильнее выражен фармакологический эффект. Из таблицы 1 видно, что энергия взаимодействия с рецептором возрастает в ряду нитразепам<оксазепам<клоназепам<алпразолам<феназепам<диазепам.
Наличие нитрогруппы (NO2) у нитразепамав положении 7 бензодиазепинового ядра увеличивает его токсичность. Также он отличается ярко выраженным снотворным действием. Наряду с другими эффектами бензадиазепинов, клоназепам обладает противоэпилептической активностью. Оксазепам применяется при неврозах и психопатиях. Алпразолам имея в своей структуре конденсированное триазольное кольцо отличается от всех производных бензадиазепина слабым снотворным эффектом и применяется как противотревожное средство. Диазепам и феназепам вызывают сонливость и снижение концентрации внимания.
Выводы.
Молекулярный докинг и сравнительный фармакологических анализ эффектов бензадиазепинов показал, что из данного ряда, алпразолам обладает средним значением связывания с бензодиазепиновым сайтом ГАМК А рецептора. Его отличает, малая токсичность, минимальный снотворный эффект, выраженное противотревожное действие. На основании этого мы считаем, что алпразолам является лучшим кандидатом для включения в микрочастицы и создания на его основе пролонгированного лекарственного препарата анксиолитического действия.
Литература.
1. Штрыголь, С. Ю. Транквилизаторы (анксиолитики): фармакологические свойства, направления совершенствования, проблемы безопасности применения / , , // Провизор. 2005.- №20.- С. 45–47.
2. Davidson, J. R. Pharmacologic treatment of acute and chronic stress following trauma / J. R. Davidson // J. Clin. Psychiat.-2006. - Vol.67, №2.- P.34-39.
