Таблица 1.1 Системные противогрибковые препараты *
Класс (механизм действия) | Препарат | Торговые названия | Способ применения | Лекарственные формы | Рекомендуемые дозировки | Год регист-рации |
Полиены (связывают эргостерол) | амфотерицин В дезоксихолат | амфотерицин В*, фунгизон* | внутривенно | флаконы 50 и 70 мг | 0,7-1,5 мг/кг/сут (новорожденные 0,25 мг/кг/сут) в 1 введение 1 | 1958 |
липидные формы амфотерицина В 2: | ||||||
- [ABLC] | абельсет, амфолип* | внутривенно | флаконы 50 и 100 мг | 3-5 мг/кг/сут (новорожденные 1-3 мг/кг/сут) в 1 введение | 1995 | |
- [ABCD] | амфотек, амфоцил | флаконы 50 и 100 мг | 3-6 мг/кг/сут (новорожденные 1-3 мг/кг/сут) в 1 введение | 1996 | ||
- [L-AMB] | амбизом | флаконы 50 мг | 3-5 мг/кг/сут (новорожденные 1-3 мг/кг/сут) в 1 введение | 1997 | ||
лип. ф. нистатина | nyotran | внутривенно | - | - | CT III | |
Азолы (ингибируют синтез эргостерола) | кетоконазол | низорал* | внутрь 3 | таблетки 200 мг, крем, шампунь | внутрь 200-800 мг 1-2 р/сут (дети >1 мес 3 мг/кг/сут) 3 | 1981 |
флюконазол | дифлюкан*, микосист*, флюконазол* и пр. | внутрь, внутривенно | капсулы 50, 100, 150мг суспензия 10, 40 мг/мл флаконы 2мг/мл - 50мл | внутривенно 400-800 мг 1р/сут; внутрь: системный кандидоз 200-800 мг 1-2 р/сут (новорожденные и дети 10-15 мг/кг/сут), орофарингеальный кандидоз 50-150 мг 1р/сут (новорожденные и дети 5-6 мг/кг/сут) | 1990 | |
итраконазол | sporanox, орунгал*, орунит* и пр. | внутрь, внутривенно | капсулы 100 мг, раствор 10 мг/мл | внутривенно 200 мг каждые 12 ч; внутрь капсулы 200-400 мг 1-2 р/сут, раствор 200 мг 1 р/сут (орофарингеальный кандидоз 100 мг 1 р/сут) | 1992 | |
вориконазол | вифенд* | внутрь, внутривенно | таблетки обол. 50 и 200 мг, флаконы 200 мг | внутривенно 6 мг/кг каждые 12 ч, затем 3-4 мг/кг/сут; внутрь 400 мг (при m <40 кг – 200 мг) 2 р/сут, затем 200 мг (при m <40 кг – 100 мг) 2 р/сут вне еды | 2002 | |
позаконазол | ноксафил* | внутрь 4 | суспензия 40 мг/мл | 800 мг/сут, разделив на 2-4 приема | 2006 | |
равуконазол | - | внутрь | - | - | CT II | |
Эхинокандины (нарушают синтез b-(1,3)-глюкана) | каспофунгин | кансидас* | внутривенно | флаконы 50 и 70 мг | нагрузочная доза 70 мг, затем 50 мг 1 р/сут | 2001 |
микафунгин | mycamine | внутривенно | флаконы 50 и 100 мг | 50-150 мг/сут | 2005 | |
анидулафунгин | эраксис* | внутривенно | флаконы 50 и 100 мг | нагрузочная доза 100-200 мг, затем 50-100 мг 1 р/сут | 2006 | |
Пиримидины (нарушают синтез ДНК/ РНК) | 5-флюцитозин [5-ФЦ] | ancobon (капсулы), анкотил (флаконы) | внутрь, внутривенно 5 | капсулы 250 и 500 мг; флаконы 10мг/мл - 250мл | внутрь 25 мг/кг 4 р/сут внутривенно 200 мг/кг/сут, на 4 введения в сутки 6 | 1972 |
Аллиламины (ингибируют синтез эргостерола) | тербинафин | ламизил* | внутрь | таблетки 125, 250 мг, крем, спрей | 250 мг 1 р/сут (дети >2 лет (12-20кг) – 62,5 мг 1 р/сут, 20-40 кг – 125 мг 1 р/сут, >40кг – 250 мг 1 р/сут) | 1991 |
Разные | гризеофульвин | гризеофульвин* | внутрь | таблетки 125 мг, суспензия | 10-20 мг/кг/сут в 1-2 приема | 1939 |
* звездочкой помечены препараты, которые зарегистрированы и присутствуют на фармрынке Беларуси
1 доза амфотерицина В >1 мг/кг/сут является особо нефротоксичной и требует пристального мониторинга функции почек
2 липидные формы амфотерицина В: амфоВ липидный комплекс [ABLC], амфоВ коллоидная дисперсия [ABCD] и липосомальный амфоВ [L-AMB]
3 из-за токсичности сейчас кетоконазол используется преимущественно только местно
4 разрабатывается форма позаконазола для внутривенного введения
5 на западном рынке форма для внутривенного введения более не доступна
6 разовая доза 5-флюцитозина может колебаться в диапазоне 12,5-37,5 мг/кг при возможности мониторинга и поддержания сывороточной концентрации на уровне 40-90 мкг/мл; при развитии нефротоксичности требуется снижение дозы
Таблица 1.2 Местные противогрибковые препараты *
Класс (механизм действия) | Препарат (торговые названия) | Лекарственные формы |
Полиены (связывают эргостерол) | амфотерицин В нистатин, леворин натамицин (пимафуцин) | |
Азолы (ингибируют синтез эргостерола) | клотримазол миконазол бифоназол (микоспор) эконазол изоконазол оксиконазол | |
Эхинокандины (нарушают синтез b-(1,3)-глюкана) | нет препаратов местного действия | |
Пиримидины (нарушают синтез ДНК/ РНК) | нет препаратов местного действия | |
Аллиламины (ингибируют синтез эргостерола) | тербинафин (ламизил) нафтифин | |
Разные | аморолфин [препарат класса морфолинов] циклопирокс (батрафен) ундециленаты (микосептин) нитрофенолы (нитрофунгин) |
Рисунок 1 Механизм действия противогрибковых препаратов
Таблица 2 Фармакокинетика основных системных противогрибковых препаратов
Параметр | Препарат | |||||
амфотерицин В | флюконазол | итраконазол | вориконазол | каспофунгин | 5-флюцитозин | |
Биодоступность при приеме внутрь (лекарственная форма) | при приеме внутрь не оказывает системного эффекта | >90% (таблетки) | 6-25% (капсу-лы), 20-60% (раствор); влияет рН желудка | >90% (таблетки) | <2% (нет формы для перорального применения) | >90% (капсулы) |
Проникновение в ликвор | плохое | хорошее (>70%) | очень плохое (<1%) | хорошее | среднее | хорошее |
Связывание с белком | высокое | низкое (11%) | высокое (>99%) | высокое | высокое (97%) | низкое (~12%) |
Период полувыведения | ≥24 ч | 22-35 ч | 24-42 ч | 6-24 ч | 9-11ч | 3-6 ч |
Основной путь выведения | печеночный | почечный (80% в неиз-менном виде) | печеночный (>99% на CYP 3A4) | печеночный (>95% на CYP 2C19 и 3A4) | печеночный | почечный |
Ингибиция CYP 3A4 | нет | слабая | сильная | сильная | практически нет | нет |
Таблица 3 Выбор системных противогрибковых препаратов для лечения микозов
микоз | препарат выбора | альтернативные препараты | |
кандидоз | кандидемия или инвазивный кандидоз | эхинокандины (каспофунгин) | липидные формы амфотерицина В |
препарат амфотерицина В 1 | |||
флюконазол 2 (внутривенно или внутрь) | |||
орофарингеальный кандидоз | флюконазол 2 (внутрь) | другие системные азолы (итраконазол) местные препараты (местные азолы, нистатин, гексетидин, сода, метиленовый синий) амфотерицин В внутривенно 3 | |
кандидоз пищевода | флюконазол 2 (внутрь) | другие системные азолы (итраконазол) амфотерицин В внутривенно 3 эхинокандины (каспофунгин) 4 | |
вульвовагинальный кандидоз | флюконазол 2 (внутрь) однократно 5 | другие системные азолы (итраконазол) местные препараты (местные азолы, циклопирокс, нистатин) | |
кандидозный онихомикоз | итраконазол | местные препараты флюконазол (внутрь) | |
криптококкоз | острый эпизод | препарат амфотерицина В 1 ± 5-флюцитозин | липидные формы амфотерицина В системные азолы (вориконазол, позаконазол, итраконазол) |
вторичная профилактика при СПИДе (CD4<200) | флюконазол (внутрь) | итраконазол препарат амфотерицина В 1 (1 р/неделю) | |
эндемичные микозы (гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиидоз) | тяжелое острое/ быстропрогрессирующее течение | препарат амфотерицина В 1 | липидные формы амфотерицина В системные азолы (флюконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол) |
подострое/ хроническое/ медленнопрогрессирующее течение | итраконазол [гистоплазмоз и бластомикоз] флюконазол (внутрь) [кокцидиидоз] | ||
вторичная профилактика при СПИДе (CD4<200) | итраконазол | флюконазол (внутрь) препарат амфотерицина В 1 (1 р/неделю) | |
аспергиллез | вориконазол | итраконазол | |
препарат амфотерицина В 1 | эхинокандины (каспофунгин) | ||
итраконазол 6 | позаконазол | ||
зигомицеты (полирезистентные госпитальные плесни) | препарат амфотерицина В 1 | позаконазол | |
дерматофитозы 7 (включая онихомикозы) | тербинафин | гризеофульвин | |
итраконазол | местные препараты флюконазол (внутрь) | ||
споротрихоз | кожный и лимфатический | итраконазол | йодид калия флюконазол (внутрь) |
системный тяжелый | препарат амфотерицина В 1 | флюконазол (внутрь) | |
системный легкий или при СПИДе (CD4<200) | итраконазол | флюконазол (внутрь) | |
1 липидные формы амфотерицина В лицензированы для использования в случае непереносимости или резистентности к амфотерицину В, однако они могут быть использованы и стартово, а для терапии плесневых инфекций липидные формы амфотерицина В являются предпочтительным выбором
2 флюконазол следует использовать при домашних микозах и при вызванных C.albicans госпитальных микозах; не следует использовать флюконазол при выделении C. krusei; при выделении других кандид с высоким риском существующей резистентности (C. glabrata, C. tropicana и др.) следует ориентироваться на результаты лабораторного определения резистентности
3 системное введение амфотерицина В следует использовать при устойчивости кандид к флюконазолу
4 каспофунгин эффективный препарат, но он не лицензирован для лечения кандидоза пищевода (не накоплены доказательные данные о его безопасности)
5 однократный прием 150 мг флюконазола достаточен для купирования острого эпизода вагинального кандидоза, но при рецидивирующем течении требуется противорецидивная терапия (например, 2-3 приема 150 мг флюконазола с интервалом 3 дня и затем 150 мг в первый день менструации на протяжении 6 менструальных циклов)
6 итраконазол следует использовать при легком течении болезни или после стабилизации тяжелого аспергиллеза в результате лечения амфотерицином В
7 системная противогрибковая терапия показана в случае распространенных кожных поражений или tinea capitis, поскольку местное лечение часто неэффективно, а также при дерматофитных онихомикозах
