Сводные характеристики препарата

СВОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПРЕПАРАТА

1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Кораксан® (Coraxan®) 7,5 мг, таблетки с пленочным покрытием

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Кораксан® (Coraxan®) 7,5 мг

Таблетка с пленочным покрытием, содержащая 7,5 мг ивабрадина (соответствует 8,085 мг ивабрадина гидрохлорида).

Вспомогательное вещество: 61,215 мг лактозы моногидрата

Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе 6.1

3. Фармацевтическая форма

Таблетка с пленочным покрытием.

Кораксан® (Coraxan®) 7,5 мг: треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжево-розового цвета, c гравировкой на двух сторонах. На одной стороне в виде лого , на другой – цифры 7,5.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

4.1 Tерапевтические показания

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца, с нормальным синусовым ритмом. Ивабрадин показан:

- взрослым пациентам с непереносимостью или противопоказаниями к бета-блокаторам

- или в комбинации с бета-блокаторами у пациентов, состояние которых не полностью контролируется приемом оптимальной дозы бета-блокатора.

4.2 Режим дозирования и способ приема

Таблетки с пленочным покрытием имеются в различных дозировках, с содержанием 5 мг или 7,5 мг ивабрадина.

Обычная начальная рекомендуемая доза ивабрадина составляет 5 мг два раза в день. После 3-4 недель лечения доза может быть увеличена до 7,5 мг два раза в день, в зависимости от терапевтической реакции.

Если во время лечения частота сердечных сокращений не превышает 50 ударов в минуту (уд/мин) в состоянии покоя или если у пациента наблюдаются симптомы, связанные с брадикардией, такие как головокружение, усталость или гипотензия, доза должна быть титрована в сторону уменьшения, при необходимости, вплоть до 2,5 мг два раза в день (половина таблетки 5 мг два раза в день). Cледует прекратить лечение, если частота сердечных сокращений остается ниже 50 уд/мин или симптомы брадикардии не проходят (см. раздел 4.4).

Таблетки следует принимать перорально два раза в день, т. е. по одной таблетке утром и вечером во время еды (см. раздел 5.2).

Пожилые пациенты

Поскольку в исследовании ивабрадина принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте 75 лет и старше, этим пациентам следует назначать более низкую дозировку (2,5 мг два раза в день, т. е. по одной половинке таблетки 5 мг два раза в день), при необходимости, дозу можно титровать в сторону увеличения.

Почечная недостаточность

Для пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина более 15 мл/мин корректировки дозы не требуется (см. раздел 5.2.).

Данные о пациентах с клиренсом креатинина ниже 15 мл/мин отсутствуют, поэтому при назначении ивабрадина пациентам этой группы следует соблюдать осторожность.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью корректировки дозы не требуется. При назначении ивабрадина пациентам с умеренной печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Назначение ивабрадина противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, так как исследований с участием этой популяции не проводилось и его прием может вызвать резкое увеличение системной экспозиции (см. разделы 4.3 и 5.2).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность ивабрадина у детей в возрасте до 18 лет пока не изучена. Данных нет.

Способ приема

Таблетки следует принимать перорально два раза в день, т. е. по одной таблетке утром и вечером во время еды (см. раздел 5.2).

4.3 Противопоказания

- Повышенная чувствительность к ивабрадину или одному из вспомогательных веществ (см. раздел 6.1)

- Частота сердечных сокращений в состоянии покоя ниже 60 ударов в минуту до начала лечения.

- Кардиогенный шок

- Острый инфаркт миокарда

- Тяжелая гипотензия (< 90/50 мм. рт. ст.)

- Тяжелая печеночная недостаточность

- Синдром слабости синусового узла

- Синоатриальная блокада

- Пациенты с сердечной недостаточностью класса III-IV по функциональной классификации NYHA

- Наличие электрокардиостимулятора

- Нестабильная стенокардия

- Антриовентрикулярная блокада III степени

- Комбинированная терапия с сильными ингибиторами цитохрома P450 3A4, такими как азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, интраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин перорально, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном (см. разделы 4.5 и 5.2)

- Беременность, кормление грудью (см. раздел 4.6)

4.4 Особые указания и предосторожности при приеме

Особые предупреждения

Сердечная аритмия

Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий, высока вероятность того, что он теряет свою эффективность в случае наступления тахиаритмии (например, наджелудочковой или желудочковой пароксизмальной тахикардии). Поэтому назначение ивабрадина не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими видами сердечных аритмий, которые приводят к снижению функции синусного узла.

Рекомендуется проводить регулярный клинический мониторинг пациентов, проходящих лечение ивабрадином, на предмет обнаружения фибрилляции предсердий (постоянной или пароксизмальной), при наличии клинических показаний мониторинг должен включать мониторинг ЭКГ (например, в случае усиленной стенокардии, учащенного сердцебиения, нерегулярного пульса).

Применение у пациентов с антриовентрикулярной блокадой II степени

Назначение ивабрадина пациентам с антриовентрикулярной блокадой II степени не рекомендуется.

Применение у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений

Не следует назначать терапию ивабрадином пациентам, у которых перед началом лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя составляет менее 60 ударов в минуту (см. раздел 4.3).

Если во время лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя постепенно снижается до уровня ниже 50 уд/мин и сохраняется на этом уровне или если у пациента наблюдаются симптомы, связанные с брадикардией, такие как головокружение, усталость или гипотензия, то дозу следует титровать на снижение или прекратить лечение, если сохраняются симптомы брадикардии или ЧСС на уровне ниже 50 уд/мин (см. раздел 4.2).

Комбинированная терапия с блокаторами кальциевых каналов

Одновременный прием ивабрадина с блокаторами кальциевых каналов, замедляющими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, не рекомендуется (см. раздел 4.5). При комбинированном приеме ивабрадина с нитратами и дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, такими как амлодипин, проблем, связанных с безопасностью приема, отмечено не было. Дополнительной эффективности ивабрадина при комбинированном приеме с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов установлено не было (см. раздел 5.1).

Хроническая сердечная недостаточность

Перед назначением терапии ивабрадином следует убедиться, что сердечная недостаточность удовлетворительно контролируется. Назначение ивабрадина противопоказано пациентам с сердечной недостаточностью класса III-IV по функциональной классификации NYHA, а при назначении пациентам с сердечной недостаточностью класса I- II по функциональной классификации NYHA следует проявлять осторожность (см. раздел 4.3).

Инсульт

Не рекомендуется прием ивабрадина сразу после инсульта, так как данные о подобных ситуациях отсутствуют.

Зрение

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки (см. раздел 5.1). На сегодняшний день нет свидетельств того, что ивабрадин оказывает токсическое воздействие на сетчатку, но его эффект при длительном приеме (более одного года) пока не известен. В случае обнаружения неожиданных нарушений зрительной функции следует рассмотреть вопрос об отмене лечения. При назначении ивабрадина пациентам с пигментным ретинитом (retinitis pigmentosa) следует соблюдать осторожность.

Предосторожности при приеме

Пациенты с гипотензией

Данных о пациентах с легкой или умеренной гипотензией мало, поэтому при назначении ивабрадина пациентам этой группы следует соблюдать осторожность. Назначение ивабрадина противопоказано пациентам с тяжелой гипотензией (артериальное давление < 90/50 мм. рт. ст.) (см. раздел 4.3).

Фибрилляция предсердий – Cердечные аритмии

При фармакологической кардиоверсии у пациентов, проходящих терапию ивабрадином, не было выявлено риска наступления (чрезмерной) брадикардии при восстановлении синусного ритма. Однако, по причине неимения достаточного количества данных, следует рассмотреть в течение 24 часов после приема последней дозы ивабрадина возможность проведения в несрочном порядке кардиоверсии прямым током.

Применение у пациентов с врожденным синдромом QT или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT

Пациентам с врожденным синдромом QT или пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QT, следует избегать назначения ивабрадина (см. раздел 4.5). Если такая комбинация необходима, следует проводить тщательный мониторинг работы сердца.

Вспомогательные вещества

Таблетки содержат лактозу, поэтому приема данного препарата должны избегать пациенты с редко встречающимися проблемами наследственной непереносимости лактозы, дефицитом лактазы Лаппа или плохой абсорбцией глюкозы-галактозы.

4.5 Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия

Фармакодинамические виды взаимодействия

Не рекомендуется комбинированный прием

С препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как:

- сердечно-сосудистые препараты, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон).

- препараты, не предназначенные для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, удлиняющие интервал QT (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлокин, галофантрин, пентамидин, сизаприд, эритромицин в/в).

При приеме ивабрадина следует избегать одновременного приема сердечно-сосудистых препаратов и препаратов, не предназначенных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, удлиняющих интервал QT, так как удлинение интервала QT может привести к осложнениям при чрезмерном сокращении частоты сердечных сокращений. Если такая комбинация необходима, то следует проводить тщательный мониторинг работы сердца (см. раздел 4.4).

Фармакокинетические виды взаимодействия

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)

Метаболизм ивабрадина происходит только с участием цитохрома CYP3A4, при этом ивабрадин является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было показано, что ивабрадин не влияет ни на метаболизм, ни на концентрацию в плазме других субстратов CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Допускается, что ингибиторы и индукторы CYP3A4 взаимодействуют с ивабрадином и влияют на его метаболизм и фармакокинетику в значительной, с клинической точки зрения, мере. В ходе исследований взаимодействия различных медицинских препаратов было установлено, что ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ивабрадина в плазме, а индукторы – приводят к ее снижению. Повышенные уровни концентрации ивабрадина в плазме могут сопровождаться риском наступления чрезмерной брадикардии (см. раздел 4.4).

Противопоказания к комбинированному приему

Противопоказан комбинированный прием с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, интраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин перорально, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном (см. раздел 4.3). Такие мощные ингибиторы CYP3A4 как кетоконазол (200 мг один раз в день ежедневно) и джозамицин (1 г два раза в день ) приводили к увеличению средней экспозиции ивабрадина в плазме в 7-8 раз.

Не рекомендуется комбинированный прием

С умеренными ингибиторами CYP3A4: специальные исследования взаимодействия, проводившиеся с участием здоровых добровольцев и пациентов, показали, что одновременное применение ивабрадина с веществами, снижающими ЧСС, дилтиаземом или верапамилом, приводило к увеличению экспозиции ивабрадина (увеличение AUC в 2 – 3 раза), а также к дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Прием агомелатина одновременно с этими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. раздел 4.4.).

Предостережения при комбинированном приеме

- с умеренными ингибиторами CYP3A4: комбинированный прием ивабрадина с другими умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с флуконазолом) возможен при начальной дозе 2,5 мг два раза в день и при условии, что частота сердечных сокращений в состоянии покоя составляет более 60 уд/мин., с проведением мониторинга ЧСС.

- с грейпфрутовым соком: при одновременном приеме с грейпфрутовым соком экспозиция ивабрадина увеличивалась в 2 раза. Поэтому во время лечения ивабрадином необходимо сократить потребление грейпфрутового сока.

- с индукторами CYP3A4: индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин, Hypericum perforatum [зверобой продырявленный]) могут привести к снижению экспозиции и активности ивабрадина. Одновременный прием медицинских препаратов, являющихся индукторами CYP3A4, может привести к необходимости коррекции дозы ивабрадина. Было показано, что прием ивабрадина 10 мг два раза в день в комбинации со зверобоем продырявленным приводит к сокращению AUC ивабрадина в 2 раза. Необходимо сократить потребление зверобоя продырявленного во время лечения ивабрадином.

Другие виды комбинированного применения

По результатам специальных исследований фармакологического взаимодействия следующие медицинские препараты не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина: ингибиторы протонного насоса (омепразол, ланзопразол), силденафил, ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы (симвастатин), блокаторы кальциевых каналов группы гидропиридинов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Кроме того, было выявлено, что ивабрадин не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику аспирина.

В опорных клинических испытаниях III фазы отсутствовали ограничения на прием ниже перечисленных медицинских препаратов, которые, следовательно, комбинировались с ивабрадином в обычном порядке и не приводили к возникновению обеспокоенности в отношении безопасности приема: ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, диуретики, нитраты короткого и пролонгированного действия, ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы, фибраты, ингибиторы протонного насоса, пероральные противодиабетические препараты, аспирин и другие антитромбоцитарные препараты.

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

4.6 Фертильность, беременность и кормление грудью

Фертильность

Исследования на крысах не показали никакого эффекта ни на самцах, ни на самках (см. раздел 5.3).

Беременность

Данные о приеме ивабрадина женщинами во время беременности либо недостаточны, либо отсутствуют. Исследования на животных указывают на репродуктивную токсичность. Эти исследования выявили эмбриотоксический и тератогенный эффект (см. раздел 5.3). Потенциальный риск при применении человеком неизвестен. Поэтому, прием ивабрадина во время беременности противопоказан (см. раздел 4.3)..

Кормление грудью

Опыты на животных показывают, что ивабрадин выделяется в молоко. Поэтому, прием ивабрадина противопоказан при кормлении грудью (см. раздел 4.3.).

4.7 Влияние на способность вождения автотранспорта и управления механизмами

Было проведено специальное исследование с участием здоровых добровольцев. Его целью было оценить возможное влияние ивабрадина на способность вождения автотранспорта. Доказательств того, что ивабрадин влияет на качество вождения автотранспорта, получено не было. Ивабрадин не влияет на способность вождения автотранспорта и управления механизмами. Однако, ивабрадин может вызвать проявление временных световых ощущений, в основном, в виде фосфенов (см. раздел 4.8). Возможность наступления таких световых ощущений следует учитывать при вождении автотранспорта или управлении механизмами в ситуациях, когда могут произойти внезапные изменения освещенности, особенно при вождении в ночное время.

4.8 Побочное действие

В целях изучения Кораксана проводились клинические исследования, в которых приняло участие около 5 000 человек. Приблизительно 2 900 пациентов проходили лечение ивабрадином в исследованиях II-III фазы.

Наиболее распространенные побочные эффекты ивабрадина зависят от дозировки и связаны с фармакологическим эффектом препарата.

В ходе клинических исследований были выявлены следующие побочные эффекты или явления, представленные по частотности: явление очень распространенное (³1/10); распространенное (³1/100, <1/10); нераспространенное (³1/1000, <1/100); редкое (³1/10000, <1/1000); очень редкое (<1/10000), не известно (невозможно провести оценку на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы

Нераспространенные

- Эозинофилия

Нарушения метаболизма и питания

Нераспространенные

- Гиперурикемия

Лабораторные исследования:

Нераспространенные:

- Повышенный уровень креатинина в крови

Сердечные нарушения:

Распространенные:

- Брадикардия: у 3,3% пациентов, особенно в течение первых 2-3 месяцев после начала лечения. У 0,5% пациентов брадикардия была тяжелой, ЧСС была менее или равна 40 уд/мин.

- Антриовентрикулярная блокада I степени (увеличенный интервал PQ на ЭКГ)

- Желудочковые экстрасистолы

Нераспространенные:

- Учащенное сердцебиение; наджелудочковые экстрасистолы

Со стороны офтальмологии:

Очень распространенные

- Световые ощущения (фосфены): отмечены у 14,5% пациентов, описываются как кратковременное ощущение повышенной освещенности на ограниченной части поля зрения. Обычно они возникают при резкой смене освещенности. Фосфены обычно отмечаются в течение первых двух месяцев лечения, после чего они могут возникать вновь. Обычно, фосфены описывались как явления легкой или умеренной степени. Все фосфены прекращались во время лечения или по его окончании, из них в большинстве случаев (77,5%) они прекращались во время лечения. Фосфены привели к изменению повседневной жизни или прекращению лечения менее, чем 1% пациентов.

Распространенные

- Нарушения четкости зрения

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Нераспространенные

- Тошнота

- Запоры

- Диарея

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной ткани:

Не известно

- Сыпь

- Эритема

- Зуд

Расстройства общего характера и в месте введения препарата:

Не известно

- Обморок, возможно, связанный с брадикардией.

Нарушения со стороны нервной системы

Распространенные:

- Головная боль, обычно, в течение первого месяца лечения.

- Головокружение, возможно, связанное с брадикардией.

Не известно

- Обморок, возможно, связанный с брадикардией.

Расстройства уха и ушного лабиринта

Нераспространенные

- Вертиго

Сосудистые нарушения

Не известно

- Гипотензия, возможно, связанная с брадикардией.

Нарушения дыхательной системы, в области груди и медиастенальные

Нераспространенные

- Одышка

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей

Нераспространенные

- Мышечные судороги

4.9 Передозировка

Передозировка может привести к тяжелой и длительной брадикардии (см. раздел 4.8).

При тяжелых формах брадикардии следует проводить симптоматическое лечение в стационаре. При брадикардии со слабой гемодинамической переносимостью следует проводить симптоматическое лечение, которое может включать в себя внутривенное введение бета-стимулирующих агентов, таких как изопреналин. При необходимости может быть назначена временная электрокардиостимуляция.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

5.1 Фармакодинамическое действие

Фармакотерапевтическая группа: другие препараты сердечной системы, код АТХ: C01EB17.

Ивабрадин – это чисто брадикардический агент, избирательно и специфически ингибирующий ток If водителя сердечного ритма, который играет основную роль при спонтанной диастолической деполяризации клеток синусно-предсердного узла и регулирует частоту сердечных сокращений. Воздействие на сердце заключается в специфическом воздействии на синусный узел. Данный агент не влияет ни на время внутрипредсердного, атриовентрикулярного или внутрижелудочкового проведения, ни на сократительную способность миокарда, ни на желудочковую реполяризацию.

Ивабрадин также может взаимодействовать с током Ih сетчатки, который во многом сходен с сердечным током If. Он участвует во временной разрешающей способности зрительной системы, так как сокращает реакцию сетчатки на стимулирование ярким светом. В определенных обстоятельствах (например, быстрые изменения освещенности) ивабрадин частично ингибирует электрический импульс Ih, что иногда у некоторых пациентов приводит к возникновению световых ощущений. Эти световые ощущения (фосфены) описываются как кратковременное ощущение повышенной яркости на ограниченной части поля зрения (см. раздел 4.8).

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина у человека является специфическое, дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений. Анализ снижения ЧСС при дозах, превышающих 20 мг два раза в день, указывает на тенденцию к наступлению эффекта плато, что сокращает риск наступления тяжелой брадикардии (менее 40 уд/мин) (см. раздел 4.8).

При обычно рекомендуемой дозировке, уменьшение ЧСС в состоянии покоя и при физической нагрузке составляет приблизительно 10 уд/мин. Это ведет к снижению нагрузки на сердце и потреблению кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет ни на внутрисердечную проводимость, ни на сократительную способность (без отрицательного инотропного действия), ни на реполяризацию желудочков:

- клинические электрофизиологические исследования показали, что ивабрадин не влияет ни на время антриовентрикулярного и внутрипредсердного проведения, ни на интервалы QT;

- у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка, LVEF, от 30 до 45%) ивабрадин не оказывал негативного воздействия на LVEF.

Противоангинальное и противоишемическое действие Кораксана изучалось в ходе пяти двойных слепых рандомизированных испытаний (три в сравнении с плацебо и по одному в сравнении с атенололом и амлодипином). Всего в этих испытания принимали участие 4 111 пациентов, страдающих стабильной стенокардией, 2 617 из них получали ивабрадин.

Было показано, что, судя по параметрам проведенных тестов с физической нагрузкой эффективность ивабрадина в дозировке 5 мг два раза в день проявляется в течение 3-4 недель после начала лечения. Также подтвердилась эффективность дозировки 7,5 мг при приеме два раза в день. В частности, в сравнительном исследовании с использованием компаратора атенолола было установлено дополнительное преимущество перед дозировкой 5 мг два раза в день: при самой низкой активности препарата общая продолжительность физической нагрузки увеличивалась приблизительно на 1 минуту после одного месяца приема дозировки 5 мг два раза в день, последующее увеличение продолжительности почти на 25 секунд происходило после дополнительного трехмесячного периода с форсированным титрованием до 7,5 мг два раза в день. В ходе этого исследования противоангинальные и противоишемические преимущества ивабрадина подтвердились на пациентах в возрасте 65 лет и старше. Эффективность дозировок 5 и 7,5 мг при приеме два раза в день наблюдалась на протяжении всех исследований по параметрам тестирования с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до наступления ограниченной стенокардии, время до наступления стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм). Эта эффективность сопровождалась снижением частоты приступов стенокардии приблизительно на 70%. При приеме ивабрадина два раза в день обеспечивается равномерная эффективность действия в течение 24 часов.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов, при приеме ивабрадина в комбинации с атенололом 50 мг один раз в день, был показан его дополнительный эффект на параметры теста переносимости физической нагрузки при минимальной активности препарата (через 12 часов после перорального приема).

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 725 пациентов не было выявлено дополнительной эффективности ивабрадина по сравнению с амлодипином при самой низкой активности препарата (12 часов после перорального приема дозы), при этом дополнительная эффективность была показана при пиковой активности препарата (через 3-4 часа после перорального приема дозы).

В ходе исследований эффективности ивабрадин полностью сохранял свою эффективность в течение 3-4 месячных курсов лечения. Признаков развития фармакологической толерантности (потери эффективности) во время лечения или синдрома отмены при внезапном прекращении лечения не наблюдалось. Противоангинальное и противоишемическое действие ивабрадина было вызвано дозозависимым снижением ЧСС и значимым уменьшением так называемого двойного произведения (частота сердечных сокращений, помноженная на систолическое артериальное давление) в состоянии покоя и при физической нагрузке. Влияние препарата на артериальное давление и периферическое сопротивление сосудов было ничтожно малым и не являлось клинически значимым.

Продолжительное снижение частоты сердечных сокращений было показано при участии пациентов, которые получали ивабрадин в течение не менее года (n = 713). Влияния на метаболизм глюкозы или жиров не наблюдалось.

Противоангинальная и противоишемическая эффективность ивабрадина сохранялась у пациентов с диабетом (n = 457), профиль безопасности при этом был аналогичен профилю безопасности всей популяции.

Было проведено крупное исследование BEAUTIFUL с участием 10917 пациентов с коронарной болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ<40%), получавших оптимальную исходную терапию, включавшую бета-блокаторы у 86,9% пациентов. Основным критерием эффективности было сочетание сердечно-сосудистой смертности, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу нового случая или ухудшения сердечной недостаточности. Исследование не показало разницы в достижении первичного композитного критерия в группе ивабрадина и в группе плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,00 при p=0,945) и в исходно выделенной подгруппе пациентов с частотой сердечных сокращений > 70 уд/мин (относительный риск 1,00 при р=0,17). В этой подгруппе ивабрадин снижал частоту госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% (р=0,001) и частоту коронарной реваскуляризации на 30% (р=0,016).

При апостериорном анализе подгруппы пациентов с симптомами стенокардии при рандомизации (n=1507) было отмечено снижение относительного риска наступления первичной конечной точки на 24% у пациентов, леченных ивабрадином (р=0,05). Основной вклад в это вносило значительное снижение уровня госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42% (р=0,021). Данное снижение риска госпитализации по поводу острого фатального и нефатального инфаркта миокарда было еще больше (73%, р=0,002) у пациентов со стенокардией и частотой сердечных сокращений >70 ударов/мин. Не было получено сигналов тревоги по безопасности.

5.2 Фармакокинетические свойства

При попадании в организм ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (>10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который in vivo не показал склонности к биологическому преобразованию. Было установлено, что N-деметилированный метаболит ивабрадина является основным активным метаболитом у человека.

Aбсорбция и биодоступность

Ивабрадин быстро и почти полностью абсорбируется при пероральном приеме, пиковое значение его содержания в плазме достигается приблизительно через 1 час при приеме натощак. Абсолютная биодоступность таблеток ивабрадина с пленочным покрытием составляет около 40% вследствие эффекта первого прохождения через кишечник и печень.

Прием пищи замедляет абсорбцию приблизительно на 1 час и увеличивает экспозицию в плазме на 20-30%. Рекомендуется принимать таблетку во время еды, чтобы снизить интраиндивидуальные колебания экспозиции (см. раздел 4.2).

Распределение

Ивабрадин приблизительно на 70% связывается с белками плазмы и объем распределения у пациентов в стационарном состоянии близок к 100 л. Максимальная концентрация в плазме при постоянном приеме в рекомендованной дозировке 5 мг два раза в день составляет 20 нг/мл (CV=29%). Средняя концентрация в плазме в стационарном состоянии составляет 10 нг/мл (CV=38%).

Биотрансформация

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления исключительно цитохромом P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-деметилированный метаболит (S 18982), его экспозиция составляет приблизительно 40% от исходного соединения. В метаболизме этого активного метаболита также участвует CYP3A4. Ивабрадин обладает низким аффинитетом в отношении CYP3A4, он не оказывает клинически релевантной индукции или ингибиции на CYP3A4 и, таким образом, маловероятно, чтобы он был способен изменить метаболизм субстрата CYP3A4 или его концентрацию в плазме. И наоборот, мощные ингибиторы и индукторы могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме (см. раздел 4.5).

Выведение

Основной период полувыведения ивабрадина из плазмы составляет 2 часа (70-75%от площади AUC), а окончательный период полувыведения - 11 часов. Общий клиренс составляет приблизительно 400 мл/мин, почечный клиренс – около 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в одинаковой степени с мочой и с калом. Около 4% от пероральной дозы выделяется с мочой в виде неизмененного продукта.

Линейность/ нелинейность

Кинетика ивабрадина для всех дозировок от 0,5 до 24 мг является линейной.

Отдельные категории популяции:

- Пожилая популяция: фармакокинетических различий (AUC и Cmax) между пациентами пожилого (≥ 65 лет) или очень пожилого возраста (≥ 75 лет) и популяцией в целом не наблюдалось (см. раздел 4.2).

- Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина от 15 до 60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина очень ограничено, это связано с низким участием почечного клиренса (около 20 %) в общем выведении ивабрадина и его основного метаболита S 18982 (см. раздел 4.2).

- Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) несвязанная АUC ивабрадина и основного активного метаболита была приблизительно на 20% выше, чем у лиц с функцией печени в норме. Данных недостаточно для того, чтобы сделать выводы о пациентах с умеренной печеночной недостаточностью. Данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью нет (см. разделы 4.2 и 4.3).

Связь между фармакокинетикой (ФК) и фармакодинамикой (ФД)

Анализ связи между ФК и ФД показал, что снижение ЧСС находится почти в линейной зависимости от роста концентрации в плазме ивабрадина и метаболита S 18982 в дозах вплоть до 15-20 мг при ежедневном двукратном приеме. При более высоких дозах ЧСС уже не снижается пропорционально концентрации ивабрадина в плазме и имеет тенденцию к достижению плато. Высокая экспозиция ивабрадина, которая может наступить при комбинированном приеме с мощными ингибиторами CYP3A4, может привести к резкому снижению ЧСС, хотя этот риск снижается благодаря умеренным ингибиторам CYP3A4 (см. раздел 4.3, 4.4 и 4.5).

5.3 Доклинические данные о безопасности

Согласно доклиническим данным, основаным на традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, потенциала генотоксичности и канцерогенности, специфический риск для человека отсутствует.

Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы не выявили влияния ивабрадина на фертильность самцов и самок крыс. Когда во время вынашивания в период органогенеза животные получали препарат в дозах, близких к терапевтическим, это приводило к более частому развитию дефектов сердца у плода крыс и небольшому количеству случаев развития плодов с эктродактилией у кроликов.

Когда собаки получали ивабрадин (в дозах 2, 7 или 24 мг/кг/день) в течение одного года, у них наблюдались обратимые изменения функции сетчатки, которые, однако, не сопровождались нарушениями зрительных структур. Эти данные совпадают с фармакологическим эффектом ивабрадина, которое связано с его взаимодействием с гиперполяризированными токами Ih в сетчатке, которые по своим характеристикам во многом сходны с током водителя сердечного ритма If.

Другие долгосрочные исследования повторного применения и исследования канцерогенности не выявили никаких клинически релевантных изменений.

Оценка риска для окружающей среды

Оценка риска ивабрадина для окружающей среды проводилась в соответствии с Европейскими руководящими указаниями.

Результаты этих оценок говорят об отсутствии риска ивабрадина для окружающей среды и о том, что ивабрадин не представляет собой угрозы для окружающей среды.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

6.1 Список вспомогательных веществ

Центральная часть

Лактозы моногидрат

Магния стеарат (E 470 B)

Кукурузный крахмал

Мальтодекстрин

Кремния диоксид коллоидный безводный, (Е 551)

Пленочное покрытие

Гипромеллоза (E 464)

Титана диоксид (E171)

Макрогол 6000

Глицерин (E 422)

Магния стеарат (E 470 B)

Железа оксид желтый (Е 172)

Железа оксид красный (Е 172)

6.2 Несовместимость

Не применимо.

6.3 Срок хранения

3 года.

6.4 Особые указания для хранения

Хранить при температуре не выше 30°C

6.5 Тип и объем упаковки

Контурная ячейковая упаковка (алюминий/ПВХ) в картонной пачке.

Объем упаковки

Коробки содержат по 14, 28 и 56 таблеток.

6.6 Инструкции по применению и обращению.

Особых условий не требуется.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ ТОРГОВОЙ ЛИЦЕНЗИИ

Les Laboratoires Servier (Лаборатории Сервье)

22, rue Garnier

92200 Neuilly sur Seine

France (Франция)

8. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

Январь 2011 г.