Синтез 2,3-дизаміщених 5-r-бензил-4-тіазолідинонів

ВІСНИК ЛЬВІВ. УН-ТУ	VISNYK LVIV UNIV.
Серія хім. 2003. Вип.43. С.165-169	Ser. Khim. 2003. No 43. P.165-169

УДК 547.789

В. Цялковський, В. Матійчук, М. Обушак, Н. Походило[1]

Львівський національний університет імені Івана Франка,

вул. Кирила і Мефодія, 6, 79005 Львів, Україна, e-mail: [e-mail]

Взаємодією 4-R1-тіосемікарбазидів 1, 2 (R1= бензил, фурфурил) з ароматичними альде­гідами (бензальдегід, 4-хлоробензальдегід) синтезовано відповідні тіосемікарбазони 3–6. Вони реагують з етил(3-арил-2-бромо)пропаноатами 7, 8 (одержані бромарилюванням етилакрилату за Меєрвейном, Ar = 4-MeC6H4, 4-FC6H4), утворюючи 5-R3-бензил-2-R2-бензиліденгідразоно-3-R1-метил-4-тіазолідинони 9–16. Циклізацією естерів 7, 8 і 17 (R3 = H) з 1,3-діарилтіосечовинами (Ar = Ph, 4-MeC6H4) одержано 3-арил-2-ариліміно-5-R3-бензил-4-тіазолідинони 18–22. При гідролізі 18–22 утворюються 3-арил-5-R3-бензил-2,4-тіазолідиндіони 23–26.

Ключові слова: похідні 4-тіазолідинону, 2,4-тіазолідиндіони, циклізації, діарилтіо­сечовини, тіосемікарбазони, реакція Меєрвейна.

Загальний метод синтезу похідних 4-тіазолідинону – [2+3]-циклоконденсації
a-галогенокарбонових кислот чи їхніх естерів з S,N-нуклеофілами [1]. У попередніх працях показано [2–4], що в таких реакціях успішно можна застосовувати естери
3-арил-2-бромопропанових кислот – продукти бромарилювання акрилатів (реакція Меєрвейна). Це дало змогу значно розширити коло доступних реагентів для циклі­зації з S, N-нуклеофілами. Одержуємо похідні 4-тіазолідинону, які неодмінно містять у положенні 5 бензильні замісники. Сполуки цього типу потребують досліджень, оскільки серед них багато речовин, які виявляють високу біологічну активність. У медичну практику впроваджено декілька протидіабетичних засобів – 5-R-бензил-2,4-тіазолідиндіонів [5–7].

У цій праці ми спробували поширити розроблений підхід [2–4] на синтез
2,3-дизаміщених 5-R-бензил-4-тіазолідинонів. З цією метою дослідили взаємодію
4-заміщених тіосемікарбазидів та 1,3-дизаміщених тіосечовин з етил(3-арил-2-бромо)-пропаноатами.

4-Заміщені тіосемікарбазони 3–6 (табл. 1) синтезували з відповідних амінів за методикою, описаною у праці [8]. Спочатку одержували тіосемікарбазиди 1, 2, які вводили в реакцію з ароматичними альдегідами.

Таблиця 1

Характеристики тіосемікарбазонів 3–6

Номер сполуки	R1	R2	Вихід, %	Ттопл, ºС
3	2-фурил	H	68	130
4	2-фурил	Cl	90	159–160
5	Ph	H	91	132–133
6	Ph	Cl	85	165–166

166	В. Цялковський, В. Матійчук, М. Обушак та ін.

R1 = Ph, 2-фурил.

R1 = Ph, 2-фурил; R2 = H, Cl.

Тіосемікарбазони 3–6 при нагріванні в органічному розчиннику в присутності основи алкілюються естерами 3-арил-2-бромопропанових кислот 7, 8. Продукти алкілювання, як з’ясувалось, в умовах реакції циклізуються до похідних тіазолу 9–16 (табл. 2).

R1 = Ph, 2-фурил; R2 = H, Cl; R3 = Me (7), F (8).

Одержані сполуки є білими кристалічними речовинами. Вони розчинні в етано­лі, диметилформаміді, диметилсульфоксиді, діоксані. Їхня будова підтверджується даними ЯМР 1Н спектроскопії. У спектрах, крім сигналів ароматичних протонів, є синглети протонів груп NCH2 і CH═N та сигнали фрагменту CH2CH. Вони утворюють спінову систему ABX (протони CH2-групи магнітно нееквівалентні) і виявляються як три дублети дублетів.

Симетричні діарилтіосечовини, як було з’ясовано, також гладко реагують з естерами 3-арил-2-бромопропанових кислот 7, 8, 17 при нагріванні в спирті в присут-

СИНТЕЗ 2,3-ДИЗАМІЩЕНИХ 5-R-БЕНЗИЛ-4-ТІАЗОЛІДИНОНІВ

167

Таблиця 2

Виходи та температури топлення
5-R3-бензил-2-R2-бензиліденгідразоно-3-R1-метил-4-тіазолідинонів 9–16

Номер сполуки	R3	R1	R2	Вихід, %	Ттопл, ºС
9	F	2-фурил	H	40	138
10*	F	2-фурил	Cl	44	166-167
11	Me	2-фурил	H	47	125-126
12	Me	2-фурил	Cl	44	132-133
13	F	Ph	H	67	115-116
14	Me	Ph	H	58	102-104
15	F	Ph	Cl	69	139-140
16	Me	Ph	Cl	52	125-126

*Спектр ЯМР 1Н: 3,07 д. д (1Н, J 14,2/9,0 Гц, СН2), 3,42 д. д (1Н, J 4,2 Гц, СН2),
4,63 д. д (1Н, СН), 4,91 с (2Н, NCH2), 6,28 д (1Н, J 3 Гц, 3-Нфуран), 6,35 д. д (1Н,
J 2,1/3 Гц, 4-Нфуран), 7,02 м (2Н, 4-F-C6H4), 7,27 д. д (2Н, 4-F-C6H4), 7,42 д (2Н,
J 7,8 Гц, 4-ClC6H4), 7,47 ш. с (1Н, 5-Нфуран),7,74 д (2Н, J 8,1 Гц, 4-ClC6H4), 8,41 с (1Н,
СН=N).

ності піридину. У всіх випадках утворюються 3-арил-2-ариліміно-5-R3-бензил-4-тіазо­лідони 18–22 (табл. 3).

R3 = Me (7), F (8), H (17); R4 = H, Me.

Таблиця 3

Виходи та температури топлення сполук 18–22

Номер сполуки	R3	R4	Вихід, %	Ттопл, ºС
18	H	H	64	168–169
19	F	H	62	153–154
20	Me	H	62	133
21	H	Me	85	123–125
22	Me	Me	73	136–137

Будова сполук 18–22 доведена хімічними перетвореннями. При гідролізі у кислому середовищі відщеплюється гідрохлорид аніліну й утворюються похідні
2,4-тіазолідиндіону 23–26 (табл. 4), що підтверджується даними спектроскопії ЯМР 1Н (табл. 5).

168	В. Цялковський, В. Матійчук, М. Обушак та ін.

Таблиця 4

Характеристики 5-R3-бензил-3-R4-фенілтіазолідин-2,4-діонів 23–26

Номер сполуки	R3	R4	Вихід, %	Ттопл, ºС
23	H	Н	93	152–153
24	Me	Н	82	121
25	H	Me	78	144–145
26	F	Н	89	153

Таблиця 5

Дані спектрів ПМР сполук 23, 24, 26

Номер сполуки	Хімічні зміщення, δ, м. ч.
23	3,34 д. д (1Н, J 9/13,8 Гц, СН2), 3,50 д. д (1Н, J 4,2 Гц, СН2), 5,07 д. д (1Н, СН), 7,16–7,54 м (10Н, Ph)
24	2,34 с (3Н, СН3), 3,15 д. д (1Н, СН2), 3,42 д. д (1Н, СН2), 4,75 д. д (1Н, СН), 6,78 д (2Н, 2-Н – С6Н4R2), 7,07 т (1Н, 4-Н – С6Н4R2), 7,10–7,54 м (6Н, Ar)
26	3,32 д. д (1Н, СН2), 3,50 д. д (1Н, СН2), 4,98 д. д (1Н, СН), 6,78 д (2Н, 2-Н – С6Н4R2), 7,02–7,55 м (7Н, Ar)

Отже, проведені дослідження засвідчили, що можна одержати фармакологічно привабливі 5-R-бензил-2,4-тіазолідиндіони з замісниками у положенні 3 з продуктів бромарилювання акрилатів. Синтезовано простіші представники ряду. Очевидно, за наведеною схемою можна синтезувати і ближчі аналоги відомих гіпоглікемічних препаратів, відповідно модифікуючи бензильний фрагмент у положенні 5.

Експериментальна частина. Спектри 1Н ЯМР записували на приладі Bruker АС-МГц), розчинник – суміш CCl4 і ДМСО-d6. Дані елементного аналізу речовин 9–16, 18–26 відповідають обчисленим значенням.

Синтез тіосемікарбазонів 3–6. Етанольний розчин 4-заміщеного 3-тіосемі­карбазиду (0,06 моля) додають до киплячого розчину відповідного ароматичного альдегіду (0,06 моля) в етанолі. Вносять 2-3 краплі піперидину. Суміш нагрівають
1 год зі зворотним холодильником на водяній бані. Продукт, що утворився при охоло­дженні, відділяють та перекристалізовують з етанолу.

5-R3-бензил-2-R2-бензиліденгідразоно-3-R1-метил-4-тіазолідинони 9–16. Су­міш відповідного тіосемікарбазону (4 ммоля), α-броместеру 7, 8 (4 ммоля) та натрій ацетату (0,3 г; 4 ммоля) в етанолі нагрівають зі зворотним холодильником протягом 4 год. Після закінчення реакції суміш виливають у воду. Тверду масу, що утворилася, відфільтровують, промивають кілька разів водою і перекристалізовують з етанолу.

3-Арил-2-ариліміно-5-R3-бензил-4-тіазолідинони 18–22. Суміш відповідної діарилтіосечовини (0,02 моля), α-броместеру 7, 8, 17 (0,02 моля) та піридину (1,6 г; 0,02 моля) в етанолі нагрівають зі зворотним холодильником протягом 4 год. Тверду масу, що утворилася під час нагрівання, відфільтровують і перекристалізовують з суміші EtOH–ДМФА.

5-R3-бензил-3-арил-2,4-тіазолідиндіони 23–26. Суміш тіазолідинону (0,04 мо­ля) та концентрованої HCl (30 мл) кип’ятять зі зворотним холодильником протягом
6 год. При цьому утворюється масляниста речовина, яка при охолодженні твердне. Тверду масу розчиняють в етанолі. Осадження водою призводить до утворення твер­ дої фази. Продукт поступово кристалізується, його відфільтровують і перекристалі­зовують з етанолу.

СИНТЕЗ 2,3-ДИЗАМІЩЕНИХ 5-R-БЕНЗИЛ-4-ТІАЗОЛІДИНОНІВ

169

__________________________

1. Singh S. P., Parmar S. S., Raman K., Stenberg V. I. Chemistry and biological activity of thiazolidinones // Chem. Rev. 1981. Vol.81. No 2. Р.175–203.

2. , , Синтез гетероциклов на основе продуктов анионарилирования непредельных соединений. ІІ. Способ получения 2,5-дизамещенных 4-тиазолидонов // Журн. орган. химии. 1998. Т.34. Вып.2. С.266–271.

3. , , Синтез гетероциклов на основе продуктов анионарилирования непредельных соединений. 3. 2-Арилими­но-5-арилметил-4-тиазолидоны // Хим. гетероцикл. соед. 1998. №4. С.555–559.

4. Матійчук В. Бромарилювання етилакрилату та застосування продук­тів реакції у синтезі похідних 4-тіазолідону // Вісн. Львів. ун-ту. Сер. хім. 2001. №40. С.185–192.

5. Lohray B.B., Bhushman V., Reddy A.S., Rao P.B., Reddy N.J., Harikishore P., Haritha N., Vikramadityan R.K., Chakrabarti R., Rajagopalan R., Katneni K. Novel euglycemic and hypolipidemic agents. 4. Pyridyl - and quinolinyl-containing thiazolidinediones // J. Med. Chem. 1999. No 42. P.2569–2581.

6. Urban F. J., Moore B. S. Synthesis of optically active 2-benzyldihydro-benzopyrans for the hypoglycemic agent englitazone // J. Het. Chem. 1992. Vol.29. P.431–438.

7. Parulkar A. A., Pendergrass M. L., Granda-Ayala R., Lee T. R., Fonseca V. A. Nonhypo­glycemic effects of thiazolidinediones // Ann. Intern. Med. 2001. No 134. P.61–71.

8. Kumar R., Gupta T. K., Parmar S. S. Synthesis and anticonvulsant properties of some
4-thiazolidones // J. Рrakt. Chem. 1970. Bd.312. S.201–204.

V. Matiychuk, V. Tsyalkovsky, M. Obushak, N. Pokhodylo

Ivan Franko National University of L’viv

Kyryla & Mefodiya Str. 6, UA-79005 L’viv, Ukraine, е-mail: *****@***

By interaction of 4-R1-thiosemicarbazide 1, 2 (R1= benzyl, furfuryl) with aromatic aldehydes (benzaldehyde, 3-chlorobenzaldehyde) the corresponding thiosemicarbazone are synthesized. They react with ethyl 3-aryl-2-bromopropanoates (by Meerwein arylation of ethylacrylate are obtained, Ar = Ph, 4-FC6H4), yielding 5-R3-benzyl-3-R1-methyl-2-R2-arylidenehydrazono-4- thiazolidinones 9–16. By a ring closure of esters 7, 8, 17 with 1,3-diarylthioureas (Ar = Ph, 4-MeC6H4) forming 3-aryl-2-arylimino-5-R3-benzyl-4-thiazolidinones 18–22. At a hydrolysis of compounds 18-22 3-aryl-5-R3-benzyl-2,4- thiazolidinediones 23-26 will be derived.

Key words: 4-thiazolidinone derivatives, 2,4-thiazolidinediones, cyclizations, diarylthioureas, thiosemicarbazones, Meerwein reaction.

Стаття надійшла до редколегії 18.11.2002

Прийнята до друку 10.02.2003

© Матійчук В., та ін., 2003