B / ХПН и ревматологические заболевания: минеральный обмен

B : Метаболические и эндокринные осложнения ХПН

F / 08 Гемодиализ и метаболические осложнения

Мутации с нарушением субъединицы α11 G-белка при гиперкальциемии и гипокальциемии

M. Andrew Nesbit, Ph. D., Fadil M. Hannan, D. Phil., F. R.C. Path., Sarah A. Howles, B. M., B. Ch., Valerie N. Babinsky, M. Sc., Rosie A. Head, M. A et al.

N Engl J Med 2013; 368: June 27, 2013

РЕЗЮМЕ

Актуальность

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия представляет собой группу генетически разнородных заболеваний, которая включает три типа: 1, 2 и 3. Тип 1 обусловлен мутациями, которые нарушают функцию кальцийчувствительного рецептора. Этот рецептор сцеплен с гуанин-нуклеотидсвязывающим белком (G-белок) и передает сигналы через субъединицу α11 G-белка (Gα11). Тип 3 ассоциирован с мутацией субъединицы сигма-1 адаптер-связанного белкового комплекса 2 (AP2S1), которая приводит к нарушению эндоцитоза кальцийчувствительных рецепторов. Мы предполагаем, что тип 2 обусловлен мутациями, приводящими к потере функции Gα11, поскольку Gα11 участвует в передаче сигнала через кальцийчувствительный рецептор, а его ген (GNA11) и локус заболевания типа 2 совместно расположены на хромосоме 19p13.3. Мы также предположили, что мутации, вызывающие усиление функции Gα11, могут приводить к гипокальциемии, аналогично мутациям, которые вызывают усиление функции кальцийчувствительного рецептора и приводят к развитию аутосомно-доминантной гипокальциемии типа 1.

НЕ нашли? Не то? Что вы ищете?

Методы

Был выполнен анализ мутаций GNA11 у группы родственников с семейной гипокальциурической гиперкальциемией типа 2 и у девяти независимых пациентов с семейной гипокальциурической гиперкальциемией, у которых отсутствовали мутации гена, кодирующего кальцийчувствительный рецептор (CASR) или AP2S1. Этот анализ был выполнен также у восьми независимых пациентов с гипокальциемией, у которых отсутствовали мутации CASR. Кроме того, было изучено влияние мутаций GNA11 на структуру белка Gα11 и передачу сигналов через кальцийчувствительный рецептор в эмбриональных почечных клетках человека 293 (HEK293).

Результаты

У родственников с семейной гипокальциурической гиперкальциемией типа 2 имелась делеция изолейцина внутри рамки считывания консервативного фрагмента Gα11 (Ile200del), у одного из девяти независимых пациентов с семейной гипокальциурической гиперкальциемией — миссенс-мутация GNA11 (Leu135Gln). Миссенс-мутации GNA11 (Arg181Gln и Phe341Leu) были обнаружены у двух независимых пациентов с гипокальциемией; таким образом, у этих пациентов была диагностирована аутосомно-доминантная гипокальциемия типа 2. Все четыре мутации GNA11 приводили к нарушению структуры белков; исследование экспрессии in vitro продемонстрировало, что мутации, связанные с семейной гипокальциурической гиперкальциемией типа 2, снижают чувствительность клеток, экспрессирующих кальцийчувствительные рецепторы, к изменениям внеклеточной концентрации кальция, тогда как мутации, связанные с аутосомно-доминантной гипокальциемией типа 2, увеличивают чувствительность этих клеток.

Выводы

Мутации Gα11 с потерей функции вызывают семейную гипокальциурическую гиперкальциемию типа 2, а мутации Gα11 с усилением функции — клинические нарушения, получившие название аутосомно-доминантной гипокальциемии типа 2. (Исследование финансировалось Советом медицинских исследований Великобритании и другими организациями.)

КОММЕНТАРИИ

Представленная работа отражает современный уровень знаний по данному вопросу. Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия и некоторые семейные гипокальциемии являются генетическими заболеваниями, которые ассоциированы с мутациями субъединиц G-белка, связанного с кальцийчувствительным рецептором. Как правило, эти нарушения хорошо переносятся, и пациент может даже не обращать на них внимания. Были подробно изучены как генетические основы, так и патогенез этих заболеваний. У пациентов с клиническими проявлениями, вызывающими дискомфорт, необходимо изучить действие препаратов, влияющих на кальцийчувствительные рецепторы.

Комментарий

Генетические исследования позволили идентифицировать мутации, вызывающие семейную гипокальциурическую гиперкальциемию 2 типа и аутосомно-доминантную гипокальциемию 2 типа, и объяснить патогенез указанных состояний.

, к. м. н., доцент кафедры нефрологии МГМСУ, зав. отделением нефрологии ГБУЗ ГКБ им. , заместитель главного редактора журнала «Нефрология и Диализ», заместитель председателя Российского Диализного Общества, председатель комитета ISN GO по России и СНГ, член комитета ERA-EDTA по постоянному медицинскому образованию