СИНТЕЗ ДИАРИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНО - И 2-ТИОПИРИМИДИН-4(3H)-ОНА - НОВЫХ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ
Волгоградский государственный медицинский университет, г. Волгоград
Производные гетероциклических структур, содержащие два ароматических фрагмента в составе диарилэфирного [1] или бензгидрильного [2] остатка, связанного коротким мостиком с атомом азота, являются перспективными антивирусными агентами. Однако в литературных данных недостаточно освещён вопрос о противовирусной активности соединений, в которых диарильный фрагмент связан мостиковой цепочкой с углеродным атомом шестичленным гетероцикла.
Цель работы.
Разработка путей направленного синтеза производных урацила и родственных пиримидин-4(3H)-онов, содержащих диарильный фрагмент, связанный оксиметиленовым мостиком с атомом углерода в шестом положении гетероцикла.
Материалы и методы.
В работе использовались коммерчески доступные растворители и реактивы («Sigma-Aldrich», «Merck», «Acros Organics»).
Спектры ЯМР 1H - и 13С-регистрировали на спектрометре Bruker Avance-400 в ДМСО-D6, внутренний стандарт тетраметилсилан (ТМС). Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 фирмы Advanced Chemistry Development (Канада). Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах Merck TLC Silica gel 60 F254, проявление в УФ-свете с помощью УФ-лампы VL-6.LC (Франция). Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., США).
Результаты и их обсуждение.
Получение целевых соединений предусматривало несколько стадии. На первой стадии взаимодействием натриевых алкоголятов 3-феноксибензилового спирта и бензгидрола с галогенпроизводными ацетоуксусного эфира в среде безводного тетрагидрофурана получали соответствующие производные γ-замещённого ацетоуксусного эфира [3, 4]. Циклизация полученных 3-оксобутаноатов с тиомочевиной [5] или гуанидина ацетатом [6] путём кипячения в метаноле в присутствии метилата натрия дала соответствующие 2-тиопроизводные с выходом 52-67% и 2-аминопроизводные с выходом 56-71%. Конденсация сульфата метилизотиомочевины с этил 3-оксо-4[(3-феноксибензил)окси]бутаноата в присутствии калия карбоната в водно-спиртовой среде привела к соответствующему 2-метилтиопроизводному с выходом 75% [7] (схема 1).
Схема 1. X = SH, S-CH3, NH2; R = H, CH3; R1 = H, Ph; R2 = H, PhO
Чистота полученных соединений доказана тонкослойной хроматографией, строение - 1H и 13С-ЯМР спектроскопией.
Выводы. Синтезировано 7 новых, не описанных ранее в литературе производных пиримидин-4(3H)-она, содержащих диарильный фрагмент. Вещества полученного ряда являются перспективными кандидатами для дальнейшего изучения в качестве противовирусных агентов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Design of annulated pyrazoles as inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase / Z. K. Sweeney [et al.] // J. Med. Chem. – 2008. – Vol. 31, № 23. – P. .
2. Novel 1-[2-(diarylmethoxy)ethyl]-2-methyl-5-nitroimidazoles as HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. A structure-activity relationship investigation / G. De Martino [et al.] // J. Med. Chem. – 2005. – Vol. 48, № 13. – P. .
3. Seebach, D. (R)-ethyl 4-t-butoxy-3-hydroxybutanoate, a versatile chiral building block for EPC (enantiomerically pure compound) syntheses, by yeast reduction of ethyl 4-t-butoxy-3-oxobutanoate / D. Seebach, M. Eberle // Synthesis. – 1986. – № 1. – P. 37-40.
4. Ruthenium(II) porphyrin catalyzed formation of (Z)-4-alkyloxycarbonyl - methylidene-1,3-dioxolanes from γ-alkoxy-α-diazo-β-ketoesters / S. - L. Zheng [et al.] // Org. Lett. – 2002. – Vol. 4, № 6. – P. 889-892.
5. Solution-phase parallel synthesis of S-DABO analogues / A. Togninelli [et al.] // Tetrahedron Lett. – 2006. – Vol. 47, № 1. – P. 65-67.
6. Conformational restriction approach to β-secretase (BACE1) inhibitors: effect of a cyclopropane ring to induce an alternative binding mode / S. Yonezawa [et al.] // J. Med. Chem. – 2012. – Vol. 55, № 20. – P. .
7. Synthesis and antiviral study of dihydrothieno and thianopyrimidine diones acyclic nucleosides as potential anti-HIV agents / J. Renault [et al.] // Nucleosides and Nucleotides. –1994. – Vol. 13, № 5. – P. .
