ФАРМАКОГЕНЕТИКА КЛОПИДОГРЕЛЯ
Судьба лекарства в организме обусловлена его индивидуальной трансформацией такими процессами, как всасывание, распределение, взаимодействие с рецепторами, метаболизм и выведение. Все ступени фармакологического воздействия осуществляются с помощью ферментов, кодируемых соответствующими генами. Геном каждого человека содержит полиморфные гены. Это и обусловливает разнородные реакции всех людей на лекарства. Методы фармакогенетики позволяют подобрать индивидуальный, максимально эффективный препарат без побочных эффектов в соответствии с генетическим статусом конкретного пациента. Фармакогенетический тест выполняется однократно, так как его результаты в течение жизни остаются неизменными. При этом не имеет никакого значения, когда берется материал для фармакогенетического тестирования (до еды или после, при обострении заболевания или в период ремиссии, и т. д.).
Сегодня уже обоснована и доказана на практике необходимость использования фармакогенетического теста на эффективность клопидогреля (Плавикса) – основного антиагреганта, назначаемого после операций на коронарных артериях. Чтобы препарат подействовал, в организме он должен быть метаболизирован в активную форму. Доказано, что генетические особенности примерно у 30% пациентов обуславливают редуцированный метаболизм и, следовательно, уменьшенную эффективность этого препарата. Это повышает для большой группы больных вероятность инфаркта и смерти после стентирования коронарных артерий, несмотря на постоянный прием клопидогреля (Плавикса). Более того, использование клопидогреля в комбинации с рядом других препаратов (в частности – ингибиторв протонной помпы, противогрибковых средств, антидепрессантов) у пациентов с генетическими особенностями метаболизма, приводит к практически полному исчезновению эффекта этого дезагреганта, что создает опасность для жизни пациента. Начиная с 2009 года Управление по контролю за пищевыми и лекарственными средствами США (FDA) обязало производителей Плавикса указывать необходимость генотипирования пациентов при назначении препарата.
На чем основан фармакогенетический тест на клопидогрель?
Для оказания антитромбоцитарного действия клопидогрель требует трансформации в активный метаболит цитохромами P-450 (CYP). Гены, кодирующие ферменты CYP, полиморфны. Наличие вариантов гена кодирующего один из этих ферментов - CYP2C19 – может влиять на антитромбоцитарную активность клопидогреля. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному (функционирующему) метаболизму, назначение клопидогреля носителям этого аллеля будет эффективным. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют редуцированному (ослабленному) метаболизму клопидогреля, эффект препарата у пациентов с таким генотипом будет низким. Относительная разница в антитромбоцитарной реакции в группах больных c различными генотипами в исследованиях превышала 30%. Установлено, что генетический вариант CYP2C19*2 является основным детерминантом прогноза у молодых больных, получающих лечение клопидогрелем после инфаркта миокарда, особенно у пациентов, подвергнутых чрезкожным коронарным вмещательствам. Носительство по крайней мере одного CYP2C19*2 аллеля достоверно ассоциируется с повышенным риском тромбоза коронарного стента. Эти данные могут оказать влияние на формулирование будущих стратегий антагрегантной терапии, основанных на данных фармакогенетики.
Как интерпретировать данные фармакогенетического теста на эффективность клопидогреля сегодня?
Во-первых, все пациенты, у которых обнаружен генетически обусловленный пониженный уровень метаболизма клопидогреля, должны избегать сочетания препарата с препаратами, имеющими сходный метаболизм. Это omeprazole, esomeprazole, cimetidine, fluconazole, ketoconazole, voriconazole, etravirine, felbamate, fluoxetine, fluvoxamine.
Во-вторых, надо рассмотреть возможность применения других антиагрегантов. Наиболее корректной заменой клопидогрелю для пациентов с генетически обусловленным низким уровнем метаболизма может служить новейший препарат Эффиент (празугрель) выпускаемый фирмой Elli-Lilly, зарегистрированный для применения в Европе и в США. Проходит регистрацию и еще один «независимый от генотипа» антиагрегант - Брилинта (тикагрелор), разработанный фирмой Астра Зенека.
В-третьих, при наблюдаемом отсутствии эффекта клопидогреля и невозможности заменить его на другой препарат следует рассмотреть возможность увеличения дозы препарата (до 300 мг/сут).
В лаборатории генодиагностики проводится исследование полиморфизмов R144C->T (CYP2C9*2) и 1359L (CYP2C9*3) гена цитохрома CYP2C9 (маркер резистентности к клопидогрелю (Плавиксу)) Анализ проводится полимеразной цепной реакцией в режиме реального времени (Real-Time - ПЦР). Материал для исследования: венозная кровь с ЭДТА.
Забор материала для исследования проводится в медицинском отделе
Адрес лаборатории генодиагностики :
Новосибирск, ул. Академика Тимакова 2/12, тел/факс +7(383)
Адрес медицинского отдела (Медицинский Центр «Статус»)
Новосибирск, /1, Блок В, офис 206-210, тел/факс +7(383)
время работы МЦ «Статус»: пн-пят , процедурный кабинет пн-пят
ЗАПИСЬ НА ОБСЛЕДОВАНИЕ И КОНСУЛЬТАЦИИ ПО ТЕЛЕФОНАМ:
+7(383)
3-66
