Возможности применения производных нитрозометилмочевины и вепезида в химиотерапии множественной миеломы и злокачественных лимфом

Возможности применения производных нитрозометилмочевины и вепезида в химиотерапии множественной миеломы и злокачественных лимфом

,

Российский НИИ гематологии и трансфузиологии Минздрава РФ, Санкт-Петербург

 В настоящее время производные нитрозометилмочевины и вепезид нашли широкое применение в терапии больных множественной миеломой (ММ) и злокачественными лимфомами. К производным нитрозометилмочевины относятся CCNU (ломустин) и BCNU (кармустин), которые компания "Bristol-Maers Squibb" выпускает под названиями "CeeNU" и "ВiCNU". Препараты являются алкилирующими агентами и обладают широким спектром противоопухолевого действия. Они алкилируюг основания и фосфатные группы ДНК, что приводит к разрывам и сшивкам ее молекулы. Кроме того, CCNU и BCNU тормозят восстановление ДНК, действуют на хроматин клеток, что ведет к повреждению биомакромолекул в опухолевых клетках. Ломустин (CeeNU) применяется внутрь (форма выпуска – капсулы по 10 и 40 мг), кармустин (BiCNU) – внутривенно, длительность введения 1–2 ч для избежания интенсивной гиперемии кожи и набухания конъюнктивы (форма выпуска – флаконы по 100 мг). Показаниями для назначения препаратов являются: ММ, злокачественные лимфомы, анапластическая астроцитома, глиобластомы, олигодендроглиомы и медуллобластомы, меланома, рак легкого и кишечника, рак молочной железы, метастазы в головном мозге опухолей различной локализации [1–10].
 Вепезид (производитель "Bristol-Maers Squibb") — противоопухолевый препарат, механизм действия которого связан с ингибированием топоизомеразы II. Препарат угнетает митоз, блокирует клетки в S-G2-интерфазе клеточного цикла. Вепезид также используется в терапии различных онкогематологических заболеваний (ММ, злокачественные лимфомы, острые и хронические лейкозы), рак яичников, рак легкого, опухоли головного мозга и т. д. [7, 9, 11–14].
 Противоопухолевая активность этих препаратов изучена при назначении их как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатическими препаратами. Однако было установлено, что препараты нитрозометилмочевины в сочетании с преднизолоном эффективны лишь у 30–34% первичных больных ММ, медиана (Me) выживаемости при этом не превышала 27 мес. Результаты дальнейших исследований показали, что в сочетании с другими цитостатическими препаратами и при изменении режимов применяемых цитостатических агентов можно получить больший противоопухолевый эффект. С увеличением числа цитостатических лекарственных препаратов, входящих в комбинации (например, при использовании программ VBAP, VBAMDex, M2 и некоторых других, содержащих производные нитрозомочевины), отмечается нарастание их эффективности (за счет увеличения частоты ремиссий и выживаемости) [1, 5, 15–17].
 Высокая эффективность зарегистрирована при использовании в качестве терапии первой линии вариантов протокола M2 (М2-вариант: мелфалан 0,25 мг/кг внутрь 1–4-й дни, циклофосфамид 10 мг/кг внутривенно (в/в) 1-й день, CCNU (ломустин) 40 мг внутрь 1-й день, винкристин 0,03 мг/кг в/в 1-й день, преднизолон 0,8 мг/кт внутрь 1–7-й дни и 0,7 мг/кг 8–14-й дни; VBMCP (M2): винкристин 1,2 мг/м2 в/в 1-й день, BCNU (кармустин) 20 мг/м2 в/в 1-й день, мелфалан 8 мг/м2 внутрь 1–4-й дни, циклофосфамид 400 мг/м2 в/в 1-й день, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1–7-й дни). Объективный ответ при использовании M2 протокола, по данным различных исследователей, колеблется от 56 до 76%, (60% для ММ II стадии и 51% для ММ III стадии) с Ме продолжительности ремиссии 24 мес, Ме выживаемости достигает 50 мес, а 5-летняя выживаемость – 26% [18–23]. Между тем при применении стандартного протокола химиотерапии МР (МП) (мелфалан + преднизолон) объективный ответ был равен 51% (полный или частичный ответ), продолжительность ответа – 6–18 мес, Ме выживаемости составила около 30 мес, 5-летняя выживаемость – 19%. Аналогичные результаты приведены в работе D. Peest и соавт., которые провели сопоставление эффективности протоколов МР и VBAMDex, содержащего винкристин, BCNU, адриамицин, мелфалан и дексаметазон. Объективный ответ на МР составил 55%, а на VBAMDex – 75% [17].
 Учитывая высокую токсичность большинства программ химиотерапии, применяемых в настоящее время для лечения больных ММ и как следствие ограничение их использования у людей пожилого и старческого возраста (>65 лет), были предприняты попытки по разработке малотоксичных и в то же время эффективных программ. Для лечения этой категории больных многие авторы рекомендуют программы МП и MCVP [1, 16, 18]. Эти программы обладают аналогичной противоопухолевой активностью (объективный ответ » 50%) и сравнительно низкой токсичностью. Однако более эффективной и мало токсичной программой у таких пациентов оказалась программа МОССА, содержащая пероральный ломустин (мелфалан 0,25 мг/кг внутрь 1–4-й дни ежедневно, винкристин 0,03 мг/кг в/в 1 день, циклофосфан 10 мг/кг в/в 1 день, ломустин 40 мг внутрь 1 день, метилпреднизолон 0,8 мг/кг внутрь 1–7-й дни ежедневно; интервал между курсами 4 нед [24]. При использовании этой программы у пациентов в возрасте 70 лет и старше в качестве терапии первой линии полный ответ был достигнут у 75% больных, а выживаемость составила 32 мес (Ме). Эта программа, как показали дальнейшие исследования Finnish Leukemia Group, эффективна не только у первичных больных MM, она может применяться и в качестве терапии второй линии [25]. Объективный ответ при применении МОССА у больных ММ составил 49% (Ме 22 мес). Среди осложнений авторы обращают внимание на развитие у 30% больных инфекции.
 Нами была изучена эффективность протокола МОССА. Под наблюдением находились 12 больных MM в возрасте 66–78 лет. У 6 больных МОССА использована в качестве терапии первой линии, у 4 – программа назначена в связи с первичной химиорезистентностью и у 2 – при развитии рецидива. Объективный ответ достигнут у 7 (58%) больных. У больных с впервые диагностированной ММ ответ был выше и составил 67% (полная ремиссия – 17%, частичный ответ – 50%), а при первичной резистентности и рецидиве – ниже (50% и 50%). Ме выживаемости – 30 мес. При проведении лечения по этой программе у 3 (25%) больных наблюдали тошноту, у 4 (33%) – лейкопению (<2,0 .109/л) с развитием у 2 пациентов аденовирусной инфекции и острого бронхита, у 2 (17%) отмечено повышение активности аланинаминотрансферазы (>1,0 ммоль/л).
 Таким образом, схема является эффективной программой лечения пожилых пациентов; она может быть применена как у ранее нелеченных больных, так и при развившейся химиорезистентности или рецидиве заболевания.
 Резистентность к химиотерапии является основанием для интенсификации терапевтических режимов. К настоящему времени при ММ изучена эффективность широкого спектра цитостатических препаратов и их комбинаций. При резистентности к мелфалану предлагается использовать программы, содержащие высокие дозы этопозида (вепезида), CCNU (ломустина) и BCNU (кармустина), цитозара, циклофосфамида, идарубицина, преднизолона и дексаметазона (в виде пульс-режима) и т. д. Между тем применение препаратов нитрозометилмочевины в сочетании только с преднизолоном эффективно лишь у 5–18% у таких больных. Более отчетливый эффект при лечении резистентных форм ММ получен при применении их в высокодозовых режимах в комбинации с другими цитостатическими препаратами. Так, при использовании программы АВСР (адриамицин, BCNU, циклофосфан и преднизолон) положительный эффект достигнут у 64% больных, а Ме выживаемости при этом составила 7 мес. При применении ВСР (BCNU, циклофосфан, преднизолон) и М2 протоколов объективный ответ достигнут у 40% и 50% больных с Ме выживаемости – 25 и 22 мес соответственно [1, 22].
 Для преодоления химиорезистентности в 1984 г. B. Barlogie предложена схема VAD, которая эффективна у большинства больных ММ, резистентных к МР. По данным литературы, при использовании VAD у 45–70% больных наблюдается положительный ответ па лечение, однако чаще это бывают полные либо частичные ответы и реже – полные клинико-гематологические ремиссии, a Me выживаемости больных редко превышает 36 мес. Р. Mineur и соавт. [26] провели исследования по сопоставлению эффективности VAD и VMBCP (M2)-пpoтoкoлoв. Aвтopы пришли к заключению, что эффективность этих программ существенно не различается. Так, 4-месячный ответ равен 50% для VAD и 56% для VMBCP, a Me выживаемости не зависела от программы химиотерапии и составила 29 мес. Общий ответ при применении VAD-протокола, по результатам исследования М. Monconduit и соавт. [27], K. Koskela и соавт. [28], колебался от 31 до 50% (полные и частичные ремиссии), хотя показатель частичного ответа (снижение моноклонального парапротеина более чем на 25%) достигал 80,6% [29]. Между тем при применении М2-протокола общий ответ соответствовал 50–56%. Подобные результаты получены и в наших исследованиях [1, 16]. Общий ответ при применении М2-протокола был равен 76% с достижением полной клинико-гематологической ремиссии у 16% пациентов, частичной – у 60% (при этом у половины из них были диагностированы IIIA и IIIБ стадии заболевания; частичный ответ констатирован у 20% больных и у 12% – стабилизация процесса. Продолжительность полной ремиссии равнялась 6 мес, частичной – 4 мес. При использовании программы VAD объективный ответ получен у 66,6% больных (у 26,6% больных достигнута полная, а у 40% – частичная клинико-гематологическая ремиссия). Длительность полной ремиссии составила 9 мес, а частичной – 14 мес. У 13,4% больных наблюдали стабилизацию опухолевого процесса и у 20% больных (IIIА и IIIБ стадии) лечение оказалось неэффективным. Что касается токсичности программ, то практически у всех больных, получавших программу М2, наблюдали осложнения: у 25% — лейкопению (<3,0.10 9/л), у 42% – инфекции (острая пневмония, аденовирусная инфекция). Кроме того, у 17% больных обнаружен токсический гепатит, у 17% наблюдали кардиалгии, у 25% — преходящую гипергликемию и прибавку массы тела, у 17% – гастроинтестинальные осложнения. При применении VAD у 46,6% больных терапия осложнилась присоединением инфекций, в том числе у 4 пациентов — острой пневмонии. Наряду с этим у 26,6% больных отмечены нарушения ритма сердца, кардиалгии, у 26,6% – транзиторная гипергликемия, прибавка массы тела и у 13% – тошнота, умеренные боли в эпигастрии, облысение. Таким образом, эффективность программ VAD и М2 существенно не различается. М2-протокол по непосредственному клиническому эффекту умеренно превышает результативность программы VAD, а продолжительность ответа и наблюдаемые осложнения при использовании обоих протоколов вполне сопоставимы.
 При рецидиве заболевания или с целью преодоления химиорезистентности предложено множество других высокодозных режимов химиотерапии. R. Parameswaran и соавт. [30] применили комбинированную химиотерапию с пероральным ломустином, дексаметазоном и идарубицином. Объективный ответ достигнут у 49% больных (частичная ремиссия – у 30%). При рецидиве заболевания общий ответ был выше (6%), чем при рефрактерных формах ММ (31%). Выживаемость Ме составила 15 мес.
 Для преодоления химиорезистентности при ММ зачастую используют вепезид (Vpl6) в виде монотерапии как перорально, так н внутривенно. Y. Kato и соавт. [31] описали б5-летнего мужчину, страдающего множественной миеломой с наличием огромной подкожной плазмоцитомы. Проведение двух комбинированных программ лечения (MMCP и AVРР) оказалось неэффективным. Больному был назначен этопозид (вепезид) внутрь ежедневно по 50 мг. Через 5 мес наблюдали исчезновение подкожной опухоли, а через 8 мес моноклональный парапротеин в крови не определялся. По результатам исследования К. Pfluger и соавт. [32] достаточно эффективно внутривенное назначение Vpl6 (по 120 мг/м в/в 1–3-й дни, повторный курс через 22 дня). Так, Me ремиссии составила 11 мес, a Me выживаемости – 13 мес. Мы использовали этот протокол в лечении 6 больных ММ с вторичной химиорезистентностью. После 3–4 курсов монотерапии Vpl6 в указанном режиме введения у ЗЗ% больных достигнут частичный ответ, а у 50% – фаза плато. Однако более эффективно назначение вепезида в сочетании с другими цитостатическими препаратами. Правда, при применении орального Vpl6 в комбинации только с винкристином удалось получить лишь минимальный ответ или стабилизацию заболевания [33]. Между тем О. Ballester и соавт. [34], применив комбинацию DC-IE, включающую дексаметазон, циклофосфамид, идарубицин и этопозид (вепезид), увеличили показатель общей выживаемости для первичных больных ММ до 76%, а для химиорезистентных и больных в рецидиве – до 62%.
 При резистентных формах ММ, больших опухолевых массах, в частности, в случае выявления у больных опухолевых образований в мягких тканях, множественных очагов деструкции в костной ткани, патологических переломов, при развитии острой плазмобластной лейкемии нашли применение программы химиотерапии, содержащей высокие дозы вепезида, циклофосфамида, цитозара, цисплатина, дексаметазона. Безусловно эффективной, как показали наши исследования [1, 16], у таких больных является схема ЭДАП (этопозид–вепезид 100–200 мг/м2 в/в 1–4-й дни, дексаметазон 40 мг внутрь 1–5-й дни, цитозар 1 г/м2 в/в 5-й день, цисплатин (платидиам) 25 мг/м2 в/в 1–4-й дни; интервал между курсами 4 нед). Программа ЭДАП назначена нами в качестве терапии третьей линии 5 пациентам ММ (IIБ и III стадии) с выраженным деструктивным процессом в костях скелета, высоким уровнем моноклонального парапротеина в сыворотке крови и наличием опухолевидных образований в мягких тканях. Следует подчеркнуть, что уже после 3 циклов у 1 (20%) больного достигнута полная, у 3 (60%) – частичная клинико-гематологическая ремиссия. У l (20%) пациента наблюдали переход болезни в фазу плато. Правда, ответ был непродолжительным и колебался от 3 до 5 мес.
 При резистентности к VAD-терапии эффективна также программа CEVAD (ЦЕВАД) (циклофосфамид 1000 мг/м2 на 6-й день курса, этопозид (вепезид) 50 мг/м2 1–4-й дни, винкристин и адриамицин в тех же дозах, как и в программе VAD, 1–4-й дни и дексаметазон 40 мг внутрь 1–4-й дни). М. Dimopoulos и соавт. [35] у 65 больных, резистентных к VAD-терапии, применили комбинацию циклофосфамида (3,0 г/м2) и этопозида (вепезида) (900 мг/м2). Общий ответ составил 35%, показатель летальности – 6%. Спустя 2 мес 16 больных получили миелоаблативную терапию и аутологичную трансплантацию костного мозга или периферических стволовых клеток. Из 10 ранее резистентных больных 4 положительно ответили на терапию, так что в целом общий ответ составил 42%. Ме выживаемости для всех больных составила 10 мес, a Me ремиссии – 8 мес. Me выживаемости у больных, у которых был низким уровень сывороточной лактатдегидрогеназы и b2-микроглобулина, была выше (18 мес). R. Niesvizky и соавт. [36] сообщают о программе С-DEA (циклофосфамид 750 мг/м2 1–4-й дни, дексаметазон 40 мг 1–4-й, 9–12-й, 17–20-й дни, этопозид (вепезид) 200 мг/м2 1–4-й дни, доксорубицин 50 мг/м2 1-й день). Полная ремиссия, по данным авторов, получена у 54%, а частичная – у 19% больных.
 В последние годы большую надежду на фундаментальные перемены в прогнозе ММ возлагают на альфа-интерфероны (INF). Однако при использовании INF в качестве самостоятельного метода лечения сообщается о достижении положительного ответа лишь у 10–20% главным образом нелеченых больных. Между тем при применении одновременно различных программ химиотерапии, содержащих в частности препараты нитромочевины, вепезид, эффективность возрастает. Так, в исследованиях М. Oken [19, 21] существенное повышение эффективности лечения больных ММ получено в результате применения программы VBMCP (M2)+INF. Объективный ответ составил 80% (полная ремиссия – 30%), продолжительность ответа – 30–35 мес, продолжительность полной ремиссии (Me) — 46 мес. Ме выживаемости равнялась 54 мес, а 5-летняя выживаемость – 42%. Подобные результаты приведены в работе К. Zervas и соавт. [37], которые провели оценку эффективности VBMCP+INF. В исследование вошли ранее нелеченные больные ММ. Общий ответ составил 69,1% (полные ремиссии – 14,3%, частичный ответ — 54,8%), Me продолжительности ответа 39,1 мес, 5-летняя выживаемость – 62%. Комбинация ПХТ с INF оказалась высокоэффективной при прогностически неблагоприятном течении ММ.
 Согласно нашим исследованиям [38] монотерапия INF (peaфepoнoм) лишь у 20% первичных больных ММ IIA стадии привела к частичной клинико-гематологической ремиссии. Эффективнее лечение INF в сочетании с пульс-терапией дексаметазоном. У 29% больных с первичной химиорезистентностью получен лечебный эффект (полная клинико-гематологическая ремиссия длительностью 6 мес либо частичный ответ). Но более отчетливый эффект при резистентных и прогностически неблагоприятных формах ММ достигнут на комбинации СЕД+INF (циклофосфан 200 мг/м2 в/в 1–7-й дни, этопозид (вепезид) 30 мг/м2 в/в 1-й и 2-й дни, дексаметазон 40 мг внутрь 1–7-й дни). Проводят 3–6 циклов с 4-недельными интервалами (до получения ответа на терапию), затем назначают 7-дневные курсы лечения INF по 3–5.106 ME в сочетании с пульс-терапией дексаметазоном по 40 мг внутрь. Протокол СЕД+INF в качестве терапии третьей линии был назначен нами 11 больным ММ, имеющим 2–3 неблагоприятных фактора прогноза.
 Объективный ответ зарегистрирован после 3–4 курсов лечения и получен у 8 (73%) больных (полная ремиссия – 28%, частичная – 45%). Ме выживаемости составила 34 мес.
 Вепезид (Vp16) и производные нитрозометилмочевины (BCNU, CCNU) широко используются при лечении неходжкинских злокачественных лимфом (НХЛ). Сообщается о достаточной эффективности вепезида, назначаемого как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатическими препаратами у больных с рецидивом или рефрактерностью к предшествующей терапии. При использовании перорального вепезида указывается на необходимость длительного приема препарата. Так, по данным N. Haim и соавт. [39], ответ на лечение при рефрактерных лимфомах на монотерапию пероральным Vpl6 (по 50 мг/м2 в течение 3 нед, с повторением на 29-й день) составил 62% с достижением у 12% больных полной ремиссии (продолжительностью от 12 до 20 мес) и у 50% – частичного ответа (Me 3 мес). При этом 2-лeтняя актуариальная выживаемость составила 40%, a Me выживаемости – 12 мес. Подобные результаты доложены N. Niitsu и соавт.[40], которые рекомендуют пероральное назначение низких доз Vp16 пожилым больным (³65 лет) с рецидивом заболевания или химиорезистентностью. Авторы назначали этопозид (вепезид) по 50 мг/день внутрь длительными курсами, до снижения лейкоцитов (Ј2.109/л), или тромбоцитов (Ј5.109/л). Общий ответ при таком лечении составил 65,5% (полная ремиссия – 20,7%, частичная – 44,8%). Между тем общий объективный ответ при назначении комбинации вепезида с метотрекстом и преднизолоном равен 52%. Однако в крупных рандомизированных исследованиях убедительно показано, что применение высокодозной химиотерапии, включающей циклофосфамид, кармустин и вепезид, у больных с агрессивным течением НХЛ и имеющих 2–3 фактора неблагоприятного прогноза, эффективнее, чем применение обычных программ химиотерапии. С. Haioun и соавт. [41] установили, что показатель 8-летней выживаемости у таких больных существенно выше (64 и 49% соответственно).
 Как известно, общепринятой программой лечения ХНЛ высокой степени злокачественности являeтcя схема СНОР. По результатам исследования A. Krol и соавт.[42], полный ответ при применении СНОР в сочетании с лучевой терапией при I стадии НХЛ промежуточной и высокой степени злокачественности составил 91%.
 При агрессивном течении заболевания в продвинутых стадиях болезни более эффективно использование программы CHOPE. E. Lester и соавт. [46], применив эту комбинацию, уже после 4 курсов лечения у 92% больных получили объективный ответ (полную ремиссию или частичный ответ).
 Мы использовали программу CHOEP (циклофосфан 750 мг/м2 в/в 1-й день, адриабластин 50 мг/м2 в/в 1-й день, винкристин 1,4 мг/м2 в/в 1-й день, Vpl6 100 мг/м2 в/в 3, 4, 5-й дни, преднизолон 60 мг/м2 1–5-й дни; повторение каждые 3 нед) у 6 больных с агрессивным течением НХЛ низкой степени злокачественности (НЛ НСЗ)[11]. Объективный ответ составил 100%, при этом у 1 (16%) больного зарегистрирована полная ремиссия продолжительностью 12 мес, а у 5 (84%) – частичная. Me продолжительности составила 7,6 мес (от 6 до 12 мес). В качестве контроля была взята группа из 19 больных НХЛ низкой степени злокачественности с признаками прогрессирования заболевания и выраженной генерализацией процесса. Им была проведена стандартная СНОР-терапия. Объективный ответ получен у 84% больных. У 2 (10,5%) пациентов установлена полная ремиссия (длительностью 12 мес) а у 9 (47,3%) больных – частичная (Me продолжительности 4,57 мес, от 3 до 8 мес). Стабилизация процесса достигнута у 5 (26,3%) человек. Неэффективным лечение оказалось у 3 (15,8%) больных. Таким образом, при агрессивном течении болезни с генерализацией опухолевого процесса целесообразно применение протокола CHOEP, который более эффективен и по частоте непосредственного клинического эффекта, и по продолжительности объективного ответа.
 У больных с агрессивными НХЛ, резистентными к проводимой химиотерапии (CHOP или CHOEP) и имеющими неблагоприятный прогноз, S. Lichtman и соавт. [44] предложили I-CHOPE протокол, включающий длительную (120 ч) внутривенную инфузию доксорубицина 10 мг/м2/день, винкристина 0,28 мг/м2/день, этопозида (вепезида) 48 м2/мг/день. Циклофосфамид 750 мг/м2 назначали внутривенно струйно на 6-й день, преднизолон 100 мг/день 1–5-й дни. Объективный ответ составил 48% (полная ремиссия – 17%, частичный ответ – 31%).
 Эффективность ломустина в виде монохимиотерапии при рецидиве или химиорезистентности доказана при назначении этого препарата собакам, страдающим лимфомами [45]. Однако при лечении НХЛ у людей препараты нитрозомочевины применяют в комбинации с другими цитостатическими агентами. S. Remick и соавт. [46] в качестве терапии первой линии использовали комбинацию, состоящую из ломустина, Vpl6, циклофосфамида и прокарбазина, для лечения больных НХЛ промежуточной и высокой степени злокачественности. Общий объективный ответ достигнут у 61% пациентов (полная ремиссия составила 39%, частичная ремиссия — 22%), Me выживаемости –7 мес (от 11 до 36 мес). При химиотерапии первично-резистентных форм и рецидивов НХЛ достаточно эффективной представляется программа CCNU – СОР [47] (в 1-й день цикла CCNU внутрь в дозе 80 мг/м2, циклофосфан внутримышечно 200 мг/м2 в 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13-й дни, винкристин 1,4 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, преднизолон 40 мг/м2 в течение 14 дней). Объективный ответ при ее применении составил 66,6% (полная ремиссия – 13,3%, частичная – 53,3%), а у 16,7% пациентов достигнута стабилизация опухолевого процесса. Однако при комбинации ломустина с вепезидом результативность терапии при рецидиве заболевания или рефрактерных формах НХЛ возрастает. Например, применение программы LEMP, включающей ломустин (50 мг/м2 внутрь 2-й день), этопозид-вепезид (50 мг/м2 в/в 1-й и 8-й дни), метотрексат (30 мг/м2 в/в 1-й и 8-й дни) и преднизолон (60 мг/м2 внутрь 1–10-й дни), позволило добиться объективного ответа у 77,5% больных. Полная ремиссия зарегистрирована у 23% больных с длительностью (Ме) 18 мес, а частичная – 54,5%. Me выживаемости равнялась 8 мес [48].
 Следует отметить, что при лечении пожилых больных НХЛ (>65 лет), имеющих факторы неблагоприятного прогноза, возникают проблемы, связанные с тем, что таким больным необходимо назначение высокодозных режимов химиотерапии, содержащих антрациклиновые антибиотики, в частности доксорубицин в полных дозах. Однако такое лечение может привести к осложнениям со стороны сердца с быстрым развитием дилатационной миокардиопатии, а в последующем – хронической сердечной недостаточности [49, 50]. В связи с этим при лечении пожилых пациентов перспективно использование программ, включающих производные нитромочевины или вепезид, которые не оказывают такого повреждающего воздействия на сердечную мышцу, S. Jelic и соавт. [51] представили результаты применения 2 программ химиотерапии с кармустином и вепезидом у пожилых пациентов с диффузной В-крупноклеточной НХЛ (1. BCNU 120 мг/м2 1-й день, Vp16 60 мг/м2 2–4-й дни, прокарбазин 85 мг/м2 2–8-й дни. Повторение циклов каждые 3–4 нед, до 6 курсов. 2. Митоксантрон 6 мг/м2 1-й день, Vp16 60 мг/м2 2–4-й дни, прокарбазин 85 мг/м2 2–8-й дни. Повторение таких циклов каждые 3–4 нед, до 6 курсов.). Обе программы оказались аналогичными по эффективности. Объективный ответ при использовании 1-й программы составил 59%, при этом полная ремиссия достигнута у 30% больных. А вторая комбинация вызвала у 60% больных объективный ответ, в том числе у 15% – полную клинико-гематологическую ремиссию. Ме выживаемости, независимо от программы, составила 20 мес. При этом авторы неотметили каких-либо серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, ЦНС, почек и других органов.
 Препараты нитромочевины обладают способностью проникать через гематоэнцефалический барьер за счет высокой растворимости в липидах. Это позволяет отдавать им предпочтение в терапии злокачественных опухолей мозга, метастазах в мозг других новообразований, в том числе при НХЛ с поражением ЦНС [52]. A. Korfel и E. Thiel предложили у больных НХЛ с вовлечением в опухолевый процесс ЦНС использовать следующую программу: кармустин 80 мг/м2 в/в 1-й день, метотрексат 1500 мг/м2 в/в в течение 24 ч 2-й день, прокарбазин 100 мг/м2 внутрь 1–8-й дни и дексаметазон 8 мг внутрь 1–14-й дни. По этому протоколу 11 больным было проведено три курса лечения с последующей лучевой терапией. Полный ответ достигнут у 6 больных, частичный – у 2. Причем авторы подчеркивают, что у 2 пациентов в возрасте 70 и 57 лет, у одного с генерализацией опухолевого процесса, а у другого с одновременным поражением ЦНС и рецидивом заболевания, удалось получить полную и частичную ремиссию продолжительностью 40 и 37 мес соответственно.
 В настоящее время вепезид и препараты нитромочевины широко применяются в комбинированных высокодозных программах при рецидиве и рефрактерных формах НХЛ с последующей трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток. R. Stein и соавт. [54] проведено сопоставление эффективности двух режимов интенсивной терапии, один из которых включал циклофосфамид, этопозид (вепезид) и тотальное облучение тела, а второй – циклофосфамид, BCNU и вепезид (CBV) c последующей аутологичной трансплантацией. В исследование были включены больные НХЛ промежуточной степени злокачественности в рецидиве заболевания или рефрактерные к предшествующей терапии. Результативность обоих режимов оказалась однотипной. Для всех больных 5-летняя актуариальная выживаемость составила 34%. Для больных, отвечавших на предшествующую первичную терапию, она равнялась 42%, для неотвечавших – 14%. W. Vaughan и соавт. [55] предложили пациентам с НХЛ промежуточной и высокой степени злокачественности с первичной рефрактерностью или рефрактерным рецидивом проводить высокодозную химиотерапию, включающую кармустин (300 мг/м2 8-й день), циклофосфамид (2,5 г/м2 8-й и 7-й дни), этопозид (вепезид) (150 мг/м2 каждые 12 ч 6, 5, 4-й дни) и гидроксимочевину (HU) (от 2 до 12 мг/м2 в виде длительной в/в инфузии в течение 72 ч или 18 мг/м2 внутрь равными дозами каждые 6 ч за период 72 ч). В последующем больным производили аутологичную трансплантацию периферических стволовых клеток (АТПСК). Анализируя эффективность данного протокола, авторы оценили также роль HU, назначаемой внутривенно или внутрь. У 45% больных была достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия. Следует отметить, что 4-летняя выживаемость больных, которым HU вводился внутривенно в виде длительной инфузии, составила 33%, а при назначении HU внутрь – 12%. Более эффективен при лечении больных с рецидивом или рефрактерностью к предшествующей химиотерапии протокол CBVi, включающий этопозид (вепезид) 2400 мг/м2 в виде продолжительной внутривенной инфузии, циклофосфамид 7200 мг/м2 и кармустин 300–600 мг/м2 внутривенно, с последующей АТПСК. По результатам исследования D. Fleming и соавт. [56], применивших этот протокол у 131 пациента, полная ремиссия была достигнута у 69% больных. Общая 5-летняя выживаемость составила 44%, а безрецидивная – 38%.
 В настоящее время при лечении больных с НХЛ при развитии рецидива или рефрактерности к предшествующей цитостатической терапии распространение получили следующие протоколы, содержащие Vp16 и кармустин – ВЕАМ (кармустин 300 мг/м2 в/в 6-й день, вепезид (этопозид) 200 мг/м2 в/в 2, 5-й дни, цитарабин 200 мг/м2 в/в 2 раза в день – 2, 5-й дни, мелфалан 140 мг/м2 в/в 1-й день), Mini-BEAM (BCNU 60 мг/м2 1-й день, вепезид 75 мг/м2 2–5-й дни, Аra-С 100 мг/м2 дважды в день 2–5-й дни, мелфалан 30 мг/м2 в/в 6-й день), Dexa-BEAM (дексаметазон 8 мг внутрь 1–10-й дни, кармустин 60 мг/м2 в/в 2-й день, вепезид (этопозид) 75 мг/м2 в/в 4–7-й дни, цитарабин 100 мг/м2 в/в 2 раза в день 4–7-й дни, мелфалан 20 мг/м2 в/в 3-й день). При применении ВЕАМ-протокола у больных с НХЛ промежуточной и низкой степени злокачественности с первичной рефрактерностью, по данным D. Przepiorka и соавт. [57], полная ремиссия была достигнута у 76,6% больных, 100-дневная выживаемость составила 70%, а 2-летняя — 48%. Е. Deconinck и соавт. [58] BEAM была использована в качестве терапии второй линии анапластической крупноклеточной лимфомы с последующей АТПСК. У 69% больных получена полная клинико-гематологическая ремиссия. Показатель безрецидивной выживаемости составил 71%, а общей выживаемости – 69%. При рецидиве или рефрактерных формах НХЛ хорошо зарекомендовала себя программа Mini-BEAM. Общий ответ при использовании данного протокола колеблется от 37 до 84%, у 12–32% больных удается достичь полную, а у 25–52% – частичную клинико-гематологическую ремиссию. Причем при назначении Mini-BEAM в качестве первичной терапии положительный ответ выше (43%), чем у ранее леченных больных (20%). Актуариальная 4-летняя выживаемость в целом составляет 22%, однако у больных, которым после Mini-ВЕАМ-протокола была проведена АТПСК, этот показатель существенно выше, чем у пациентов, не получивших АТПСК (36 и 18% соответственно) [59, 60]. Высокой противоопухолевой активностью характеризуется программа Dexa-ВЕАМ. Она также используется главным образом в качестве терапии второй линии при рецидиве НХЛ или первичной рефрактерности с проведением в последующем больным, у которых получен ответ, высокодозной химиотерапии и трансплантации периферических стволовых клеток. По результатам крупных рандомизированных исследований, ответ (полная и частичная ремиссия) после проведения 3–5 курсов данной программы колеблется от 69 до 78%, а общая выживаемость составляет 68% [61, 62].
 Следует отметить, что побочные реакции и токсичность кармустина, ломустина и вепезида невелики. Главным образом, больные могут предъявлять жалобы на тошноту, рвоту, анорексию; отмечается развитие миелосупрессии; изредка диагностируются мукозиты, выявляется алопеция, аллергические реакции, бронхоспазм, нарушение функции печени и легких с развитием интерстициальной пневмонии [1, 16, 63]. Причем, как показали исследования, нарушение функции легких с клиническими проявлениями, наблюдается при назначении разовых доз BCNU 600 мг/м2, а уже при более низких дозах – 450 мг/м2, 300 мг/м2 – такое осложнение возникает чрезвычайно редко. Полиорганная недостаточность (дисфункция печени, головного мозга, легких) описана при назначении высоких доз ломустина (1400 мг в неделю, 200 мг ежедневно). Применение же вепезида до 2 г/м2 не вызывает тяжелых осложнений [63–65].
 Таким образом, производные нитрозометилмочевины и вепезид являются высокоэффективными лечебными препаратами и занимают достойное место в лечении больных ММ и НХЛ. Современная химиотерапия больных ММ и НХЛ немыслима без использования производных нитрозометилмочевины (ломустина и кармустина) и вепезида. Применение программ химиотерапии, содержащих эти лечебные цитостатические средства, позволило повысить частоту достижения объективного ответа, полной клинико-гематологической ремиссии заболевания, безрецидивной выживаемости и длительности жизни больных. Следует отметить, что они используются как в качестве терапии первой линии, так и с целью преодоления химиорезистентности или при развитии рецидива заболевания. Необходимо помнить, что большинство больных ММ и НХЛ – это лица пожилого и старческого возраста, отягощенные сопутствующими заболеваниями, в частности имеющими сердечно-сосудистую патологию. Методом выбора в таких ситуациях нередко являются программы химиотерапии, включающие CCNU, BCNU, которые практически не оказывают повреждающего воздействия на сердечную мышцу. В случае вовлечения в опухолевый процесс ЦНС при выборе терапии следует также отдать предпочтение программам химиотерапии, содержащим производные нитрозометилмочевины (BCNU, CCNU). И наконец, эти препараты хорошо зарекомендовали себя при использовании в комбинированных высокодозных режимах химиотерапии в качестве терапии второй, третьей линии с последующей трансплантацией периферических стволовых клеток. 

Литература.

1. , Абдулкадыров вопросы гематологии и трансфузиологии (материалы научно-практической конференции). С-Пб., 2000; 30–8.
2. Propper DJ, Braybrooke JP, Levitt Nc. et al. Br J Cancer 2000; 82: 1759–63.
3. Prados MD, Scott C, Curran WJ. et al. J Clin Oncol 1999; 17: 3389–95.
4. Phillips WP, Gerson SL. Cancer Chemother Pharmacol 1999; 44: 319–26.
5. Shapiro W, Ashby L, Obbens E. et al. Proc Ann Meet Am Soc Clin Oncol 1999; 18 (Abstr): A548.
6. Margolin KA, Liu PY, Flaherty LE. et al. J Clin Oncol 1998; 16: 664–9.
7. Papadopuulos KP, Balmaceda C, Fetell M. et al. J Neurooncol 199..; 44: 155–62.
8. Elias A, Ibrahim J, Skarin AT. et al. J Clin Oncol 1999; 17: 1175.
9. Lassen U, Kristjansen PE, Wagner A. et al. J Neurooncol 1999; 43: 161–6.
10. Jones SV, Winn RJ, Brown BW. et al. Cancer 1995; 76: 1709–14.
11. , , и др. Диагностика и лечение больных неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности//Пособие для врачей. С-Пб., 2000.
12. Kaul S, Igwemezie LN, Stewart DJ. et al. J clin Oncol 1995; 13: 2835–41.
13. Matsushita K, Matsumoto T, Ohtsubo H. et al. Leuk Lymphoma 1999; 36: 67–75.
14. Greco FA. Drugs 1999; 58 (Suppl. 3): 35–41.
15. , Шабалин миелома. С-Пб.: Гиппократ, 1995.
16. , Стельмашенко тер. 2000; 2: 54–63.
17. Peest D, Deicher H, Coldewey R. Onkologie 1990; 13: 43–4.
18. Oken MM. Mayo Clin Proc 1994; 69: 781–6.
19. Oken MM, Kyle RA, Greipp PR. et al. Leuk Lymphoma 1996; 20: 447–52.
20. Oken MM, Harrngton DP, Abramson N. et al. Cancer 1997; 79: 1561–7.
21. Oken MM, Leong T, Lenhard RE. et al. Cancer 1999; 86: 957–68.
22. Durie BGM, Salmon SE. Clin Haematol 1982; 11: 181–210.
23. Colovic MD, Jankovic GM, Nikolov VS. et al. Haematologia (Budap). 1994; 26: 91–6.
24. Finnish Leudaemia Group. Treatment of multiple myeloma in old patients. Eur J Haematol 1989; 43: 328–31.
25. Finnish Leukaemia bination chemotherapy MOCCA in resistant and relapsing multiple myeloma. Eur J Haematol 1992; 48: 37–40.
26. Mineur P, Menard JF, Le Loet X. et al. Br J Haematol 1998; 103: 512–7.
27. Monconduit M, Menard JF, Michaux JL. et al. Br J Haematol 1992; 80:
28. Koskela K, Pelliniemi TT, Rmes K. et al. Leuk Lymphoma 1993; 10: 347–51.
29. Egerer G, Hegenbart U, Salwender H. et al. Dtsch Med Wochenschr 1997; 122: 531–5.
30. Parameswaran R, Giles C, Boots M. et al. Br J Haematol 200; 109: 571–5.
31. Kato Y, Takeda H, Mihara H. et al. Intern Med 1995; 34: 1023–6.
32. Pfuger KH, Gorg K, Gorg C, Havemann H. Med Klin 1987; 87: 16–22.
33. Ganioo RK, Williams A, Malpas JS. Cancer Chemother Pharmacol 1995; 35: 343–4.
34. Ballester OF, Moscinski LS, Fields KK. et al. Br J Haematol 1997; 96: 746–8.
35. Dimopoulos MA. Weber DM, Hester J. et al. Leuk Lymphoma 1994; 13: 479–84.
36. Miesvizky R, Choy CG, Zhu A. et al. 40th Anual Meeting the American Society of Hematology. 1998; Abstr.
37. Zervas K, Pouli A, gregoraki B. et al. Eur J Haematol 2001; 66: 18–23.
38. , Абдулкадыров онкол. 1999; 4: 393–7.
39. Haim N, Ben-Shahar M, Epelbaum R. Cancer Chemother Pharmacol 1995; 36: 352–5.
40. Niitsu N, Umeda M. Am J Clin Oncol 1997; 20: 311–4.
41. Haion C, Lepage E, Gisselbrecht C. et al. J Clin Oncology 2000; 18: 3025–30.
42. Krol AD, Berenschot HW, Doekharan D. et al. Radiother Oncol 2001; 58: 251–5.
43. Lester EP, Petroni GR, Barcos M. et al. Cancer Invest 2001; 19: 447–58.
44. Lichtman SM, Niedzwiecki D, Barcos et al. Ann Oncol 2000; 11: 1141–6.
45. Moore AS, London CA, Wood CA. et al. J Vet Med 1999; 13: 395–8.
46. Remick SC, McSharry JJ, Wolf BC. et al. J Clin Oncol 1993; 11: 1691–702.
47. , Акимов . онкол. 1999; 4: 438–40.
48. Dorigo A, Mansberg R, Kwan YL. Europ J Haematol 1993; 50: 37–40.
49. , , Рукавицын миелолейкоз. СПб.: Специальная Литература. 1998.
50. , Абдулкадыров диагностика в гематологической практике. СПб.: KN. 1997.
51. Jelic S, Milanovic N, tomasevic Z. et al. Neoplasma 1999; 46: 394–9.
52. Levin VA. Archiv neurol 1999; 56: 401–4.
53. Korfel A, Thiel E. Leuk Limphoma 1998; 30: 609–17.
54. Stein RS, Greer JP, Goodman S. et al. Bone Marrow Transplant 2000; 25: 257–62.
55. Vaughan WP, Kris E, Vose J. et al. Clin Oncol 1995; 13: 1089–95.
56. Fleming DR, Wolff SN, Fay JW. et al. Leuk Lymphoma 1999; 35: 91–8.
57. Przepiorka D, van-Besien K, Khouri I. et al. Ann Oncol 1999; 10: 527–32.
58. Deconinck E, Lamy T, Foussard C. et al. British J Haematol 2000; 109: 736–42.
59. Colwill R, Crump M, Couture F. et al. J Clin Oncol 1995; 13: 396–402.
60. Girouard C, Dufresne J, Imrie K. et al. Ann Oncol 1997; 8: 675–80.
61. Josting A, Katay I, Rueffer U. et al. Ann Oncol 1998; 9: 289–95.
62. Josting A, Reiser M, Wickramanayake PD, Rueffer U. et al. Leuk Lymphoma 2000; 37: 115–23.
63. Alessandrino EP, Bermasconi P, Colombo A. Bone Marrow Teansplant 2000; 25: 309–13.
64. Ager S, Mahendra P, Richards EM. et al. Bone Marrow Transplant 1996; 17: 335–40.
65. Trent KC, Myers L, Moreb J. Ann Pharmacother 1995; 29: 384–6.