Введение (стр. 3 )

Связывание сульфата в печени плода и надпочечниках было установле­но Diszfalusy и соавт. (1961) и Pulkkinen (1966).

В перинатальном периоде активность некоторых ферментов., метаболизирующих лекарственные препараты, ниже, чем у взрослых людей. Не во всех случаях это обусловливается отно­сительной или абсолютной ферментной недостаточностью.

Время полувыведения некоторых лекарственных препаратов, претерпев­ших реакции II фазы, может быть продлено у новорожденного, особенно для таких веществ, которые подвергаются N-деметилированию, как, на­пример, пстидин, амидопирин, диазепам. Способность к гидроксилированию стано­вится достаточной через короткое время после рождения. Это было про­демонстрировано для дифепилхидантоина и карбамазепина. Среди ферментов, локализованных вне микросом, также наблюдаются процессы созревания в перинатальном перио­де: метаболизм этанола, например, возрастает за время от фетального пе­риода до постнатального

Этот процесс может коррелировать с различными стадиями развития изо-ферментов алкоголь-дегидрогеназы.

Гидролиз в сыворотке крови с салицилатом в качестве субстрата не показал значительных различий между новорожденными и их матерями.

У людей так же, как и у некоторых лабораторных животных, некото­рые ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты, особенно те из них, которые участвуют в реакциях II фазы, достигают своей полной зрелости в постнатальном периоде. Время, необходимое для достижения полной зрелости, варьирует очень широко у разных ферментов. Среди реак­ций II фазы наиболее обширным исследованиям подвергались реакции глюкуронидации, происходящие при желтухе новорожденного. Для некоторых субстратов способность печени новорожденного к глюкуронидации остается все еще недостаточной, но она достигает полной зрелости через несколько недель или месяцев после - рождения [Dutton, 1974].

Исследование другой важной реакции — связывания с глютатионом показало, что уровень ее активности определяется сроком внутриутробного развития плода или постнатальным возрастом. При использовании в качестве субстрата бромсуль-фталеина максимальная способность печени к этой реакции до­стигалась в 6-месячном возрасте. Пониженное связывание сали-цилата с глицином в постнатальном периоде было обнаружено Levy и соавт. (1974).

Экскреция

Низкая степень функциональной зрелости почек в фетальном и постнатальном периодах, особенно в отношении активных по­чечных процессов, приводит к их отличиям в эти периоды от функции почек взрослых людей в отношении экскреции большинства лекарственных препаратов. Функционирование почек плода можно обнаружить, начиная с 3-го мес беременности. Функции почек достигают своей полной зрелости в разные сроки. Вследствие значительно сниженного почечного кровотока у плода скорость фильтрации и активная канальцевая секреция невелики. Лищь постепенно повышая свою функциональную активность, почки плода становятся способными элиминировать ксенобиотики и их метаболиты. В отличие от постнатального периода в фетальном периоде следует принимать во внимание и экстраренальные механизмы экскреции инород­ных веществ. Предполагают, что существует активная экскре­ция ксенобиотиков через легкие плода («зернистые пневмоциты»). Биологическое значение этой параплацентарной экскрецииу плода пока еще не до конца выяснено. Можно предположить, что у плода существует внутренняя плодно-амниональная циркуляция, которая может оказывать длительное воздействие на организм плода благодаря повторному проникновению инород­ных веществ в результате повторного проглатывания плодомоколоплодной жидкости.

Были получены многочисленные сведения в отношении раз­вития экскреторных функций почек в постнатальном периоде.

Фармакодинамические эффекты

Переход от фармакодинамических эффектов к токсическим происходит постепенно, и в этот сложный процесс вовлечено множество факторов. Вообще токсические эффекты тем более выражены, чем меньше срок внутриутробного развития плода и чем больше активность лекарственного препарата. Во многих публикациях и обзорах, посвященных исследованию токсичности лекарственных препаратов и их тератогенному действию, пока­зано, что картина вызываемого повреждения зависит от срока беременности. Лекарственные пре­параты следует вводить с большой осторожностью особенно в первые недели беременности и в перинатальном периоде; при этом необходимо по возможности точнее оценить соотношение между риском осложнений и положительным воздействием ле­карственного препарата. Между динамическими и токсическими воздействиями лекарственных препаратов на последующее раз­витие организма невозможно провести надежного разграничения.

Места расположения рецепторов можно установить, начиная с ранних стадий развития. Типичное взаимодействие лекарствен­ного препарата с рецепторами может происходить сразу после завершения органогенеза, однако сила ответной реакции может возрастать с увеличением срока внутриутробного развития и с развитием эффекторной системы. Холинергические функции вегетативной нервной системы можно наблюдать у пло­да человека, начиная с 8-й недели беременности. Результаты многочисленных исследований, проведен­ных с различными видами животных, заставляют предположить, что вещества-медиаторы нервной системы (адренергические ме­диаторы, холинергические медиаторы) могут существовать уже в ранней эмбриональной стадии. Однако их реактивность и функциональная активность определенно меньше, чем в более поздние стадии развития. Ввиду их важного значения в качестве участников реакции, индуцируемой лекарственными пре­паратами, следовало бы исследовать эти вещества более подроб­но. Ферментные системы также могут действовать как рецепто­ры лекарственных препаратов или подвергаться косвенному воз­действию лекарственных препаратов. Показательными в этом отношении являются результаты исследований активности гликолитических ферментов в различные стадии развития.

Во время фетального периода необходимо различать два ви­да воздействий:

— непосредственные воздействия или побочные воздействия на организм плода;

— косвенные воздействия на плод главным образом посред­ством изменений в материнско-плацентарном взаимодействии.

Действие лекарственных препаратов на организм плода свя­зано с функциональной зрелостью органа-мишени (т. е. функ­ций почек, функций легких, активностью ЦНС). Таким образом, в организме плода лекарственные препараты могут оказывать такое действие, которое очень резко отличается от их действия в организме взрослых людей. Например, у плода атропин ока­зывает более выраженное действие на сердце, чем на ЦНС, а пиридостигмин даже в низких кон­центрациях вызывает развитие миастении новорожденных.

Неблагоприятное влияние лекарств на эмбриогенез

Различают три варианта воздействия ксенобиотика на плод: эмбриотоксичность, тератогенность и фето-токсичность. Названные варианты нежелательного дей­ствия лекарств и/или их метаболитов являются след­ствием прямого токсического влияния на плод или результатом нарушений гемодинамики в фетоплацен-тарной системе, гормонального, витаминного, углевод­ного, минерального балансов в организме беременной женщины и ее плода.

Эмбриотоксичность возникает в случае воздействия ксенобиотика на плод в первые 2-3 недели беремен­ности от момента возникновения эмбриона до его имплантации и начала эмбриогенеза.

Лекарственные средства и/или их метаболиты по­падают к эмбриону с маточным секретом, из которого эмбрион до момента имплантации получает необходи­мые питательные вещества. Во время беременности попадание веществ в этот секрет может возрастать в связи с увеличением кровоснабжения матки. Из ма­точного секрета ксенобиотики проникают в эмбрион преимущественно в виде липидорастворимых молекул путем пассивной диффузии, но отчасти и путем ак тивной секреции экзокринными железами эндометрия. В тканях плода они могут подвергнуться диссоциации в связи с разницей в величине рН маточного секрета (7,6) и жидкости бластоцисты (9,0). Кроме того, ле­карства, попавшие в бластоцисту, подвергаются воз­действию ферментов ее монооксигеназной системы (вначале преимущественно в желточном мешке). Об­разующиеся полярные метаболиты утрачивают липи-дорастворимость и способность возвращаться в маточ­ный секрет, а потому накапливаются в тканях эмбриона.

Сказанное относится к препаратам, являющимся слабыми кислотами, например к барбитуратам, нитри­там, нитратам, бутамиду, сульфаниламидным препара­там, салицилатам и пр. Их концентрация в жидкости бластоцисты может быть в 2-3 раза выше, чем в маточном секрете. В итоге могут возникнуть тяжелые нарушения в метаболизме эмбриона, приводящие к его гибели или к появлению тяжелых пороков развития.

Помимо названных средств, эмбриотоксичными свойствами обладают гормоны (эстрогены, прогестаге-ны, соматотропный гормон, дезоксикортикостерона аце­тат), противоопухолевые средства (алкилирующие пре­параты, антагонисты фолиевой кислоты и др.), фтор-содержащие вещества, никотин и др.

Эмбриотоксичными могут быть и лекарственные вещества, нарушающие состав маточного секрета: ги-погликемизирующие средства, мочегонные (гипотиа-зид, фуросемид, диакарб и др.), приводящие к ионному дисбалансу.

Нарушение эмбриогенеза может быть следствием попадания лекарственных препаратов в организм жен­щины и задолго до возникновения беременности. На­пример, при приеме антифолиевых препаратов (в час­тности, метотрексата), концентрированных препаратов витамина А (особенно синтетических ретиноидов), тетрациклинов, пероральных контрацептивных средств со­здаются неблагоприятные условия для развития эм бриона. Причем названные препараты задерживаются в организме на несколько месяцев. Поэтому после окончания приема названных препаратов планировать беременность необходимо не раньше, чем через 6 ме­сяцев.

Неблагоприятное влияние лекарств на тератогенез

Тератотоксичпость возникает в случае воздействия ксенобиотика на плод с 3 по 8-10 недели беременности, когда происходит дифференцировка тканей и органов. Следует подчеркнуть, что вид пороков в основном зависит от срока беременности и в меньшей степени от качества вещества.

По степени опасности для человеческого плода ле­карственные средства можно условно разделить на три группы.

К первой группе следует отнести наиболее опасные вещества, вызывающие тератогенный эффект у значи­тельного процента эмбрионов, подвергшихся их воз­действию. Талидомид,антиметаболиты фолиевой кислоты (метотрек-сат и др.) триметоприм входящий в состав бактрима (бисептола) и других комбинированных сульфанила-мидных средств. Только что названные препараты на­рушают деление клеток. По имеющимся данным, прием метотрексата сопровождается задержкой роста плода, аномалиями оссификации черепа, гидроцефалией, рас­щелинами неба, нарушениями развития нижней че­люсти, пальцев и пр.