Взгляд на российский рынок Активных фармацевтических субстанций через призму анализа положения отечественной фармпромышленности: проблемы, системные угрозы, пути решения, комментарии.
I. В настоящее время в российском фармацевтическом сообществе активно дебатируется вопрос изменений, которые назрели в отрасли и которые смогут ускорить её развитие, особенно в плоскости российского производства конкурентоспособных и качественных лекарственных средств.
Для представителей российского фармбизнеса очень значимо, что в настоящее время государство активно заинтересовалось проблемами сохранения и развития отечественной фармотрасли. Цели государства – понятны. Государственные органы, в т. ч. Минздрав в фармацевтической отрасли работают для достижения следующих целей:
Цели гос. ведомства:
- повышение уровня жизни граждан.
- безопасность государственного строя.
Задачи, которые необходимо выполнить для достижения целей:
1. обеспечение качества фармпродукции на уровне, необходимом для безусловного исключения рисков для здоровья российских граждан;
2. развитие российских предприятий до конкурентоспособного по сравнению с зарубежными производителями уровня;
Способы решения задач:
1 задача:
- контроль качества ГЛС как зарубежного, так и российского производства, присутствующих на рынке, заблаговременное выявление контрафактной и некачественной продукции на этапе до попадания продукции в торговую систему.
- стимулирование процессов, ведущих к быстрому замещению старых дженериков на современные препараты, более безопасные и эффективные.
- создание условий для полного информирования граждан о качестве и эффективности продукции, не привязанных к институту рекламных агентов (т. н. «медрепов»), продвигающих через государственных служащих (врачей) продукцию определенных производителей.
2 задача:
- создание условий для равной конкуренции между зарубежными и российскими производителями ГЛС, в т. ч. в системе контроля качества продукции.
- настройка системы государственного контроля качества ГЛС таким образом, чтобы качество российской и зарубежной продукции контролировалось в единой системе стандартов для создания возможности адекватного сравнения параметров качества, безопасности и эффективности различных препаратов.
- стимулирование условий для внедрения в производство российскими предприятиями новых современных препаратов – первых бренд-дженериков, а также оригинальных препаратов.
- создание условий, стимулирующих зарубежных производителей к частичному переносу деятельности на территорию Российской Федерации.
Контроль качества ГЛС – прямая обязанность Росздравнадзора.
Описание ситуации в области контроля качества ГЛС :
1. Показатели, на основе которых проверяется качество ГЛС, закладываются на этапе регистрации ФСП на ГЛС. ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора пытается влиять на процесс, требуя выполнять при регистрации ГЛС требования Европейской или иной фармакопеи, но нет единой утвержденной Российской Фармакопеи, позволяющей унифицировать контроль продукции различных производителей. В проекте 12-й Фармакопеи имеется 40 ОФС на ГЛС и АФС, что является каплей в море. Процесс внесения в фармакопею ФСП на ГЛС объективно долог, и за основу все равно придется брать какую-либо зарубежную, т. к. большинство ГЛС разработаны за рубежом.
2. При производстве качество ГЛС контролируется посредством сравнения показателей, внесенных в ФСП на ГЛС с реальными показателями в лаборатории Отдела Контроля Качества производителя. Контроль госорганами осуществляется только на стадии регистрации ГЛС, затем возможны выборочные проверки продукции, уже поступившей в продажу. Большая часть ГЛС поступает в торговлю после контроля качества непосредственно отделом контроля качества производителя ГЛС. Если производитель ГЛС – известное зарубежное предприятие, имеющее сертификацию согласно системе GMP, можно с достаточно высокой долей уверенности утверждать, что качество продукции соответствует заявленному. Если производитель – российское предприятие, эта уверенность ниже, т. к. реально полноценный сертификат GMP получили только несколько российских производителей.
Следствием обеих перечисленных фактов является то, что сейчас российские производители ГЛС выпускают продукцию согласно ФСП, в которых зачастую недостаточно показателей, объективно отражающих качество ГЛС, и к тому же функция по контролю этих показателей в готовой продукции передана самому производителю.
В этих условиях на первый план выступает качество активных фармацевтических субстанций (АФС), из которых и производятся российские ГЛС. Качество ГЛС напрямую связано и в основном определяется качеством использованной при производстве АФС.
II. Но в настоящее время часто темой дискуссий становится вопрос не качества ЛС, но отмены регистрации Активных фармацевтических субстанций. При этом данная отмена зачастую подаётся как панацея, как единственный способ резкого ускорения в развитии российского производителя готовых лексредств (ГЛС), особенно дженериковых форм, хотя, на мой взгляд, это лишь – небольшая часть верхушки айсберга проблем отрасли, требующих согласованных решений при внесении изменений в существующие методы регулирования.
Сторонники отмены регистрации АФС приводят следующие доводы:
1. За рубежом – такой регистрации нет.
- Спорное утверждение: там просто присутствуют другие контролирующие институты: государственная фармакопея, ответственность производителя, соответствующего стандартам GMP, система аудита поставщиков, и т. п. В КНР поставка АФС китайским производителям ГЛС – невозможна, если поставщик не аттестован по GMP и не обладает сертификатом CCIP - выдаётся независимой лабораторией на каждую партию произведённой АФС. В данном сертификате содержится информация о выпущенной партии продукта, указывается серийный номер, приведены критерии качества, соответствующие определённым стандартам.
В Индии – регистрация АФС существует, занимает 0.5 года, гораздо менее бюрократична, нежели в РФ. При ввозе АФС из-за рубежа – продукция обязана быть произведена на GMP-холдере, к ней прикладывается аналогичный сертификат качества, выданный независимой лабораторией.
2. Регистрация АФС – очень долгая и бюрократическая процедура, тормозящая развитие отрасли в целом: на регистрацию уходит 1.5-2.5 года, а за это время готовый продукт может попросту морально устареть. Соответственно, после отмены регистрации – производители ГЛС в России тут же станут конкурентоспособными в отношении зарубежных продуктов, тратя минимум времени от возникновения идеи о производстве того или иного продукта, до его выпуска.
- Именно в этом утверждении и кроится подвох: инициаторы этой идеи почему-то оставляют за скобками вопрос необходимости регистрации самих ГЛС: ведь её-то никто отменять не собирается? – Разработка и регистрация ГЛС (причём, заметьте: именно дженериковых ГЛС) занимает, как минимум, 1.5-2 года, и в ней также присутствуют дублирующие друг друга функции: например, проведение фармэкспертизы продукта, биоэквивалентности ГЛС существующему на рынке аналогу, прохождения предконтроля 3-х серий.
Весьма важный момент: если вы – отечественный производитель ГЛС – начинаете процесс регистрации ГЛС одновременно с регистрацией АФС, которая будет основой данного ГЛС – ВЫ СМОЖЕТЕ ЭТО СДЕЛАТЬ со сравнительно небольшими временными потерями!
Естественно, при условии, что вы нашли добросовестного производителя АФС, который смог предоставить вам драг-мастер-файл на свой продукт, апостили, валидационные методики, сертификат на производство и прочие документы, необходимые для подготовки регдосье. Максимальное удлинение сроков регистрации ГЛС при таком варианте: 2 месяца между прохождением Фармбюро по АФС, на котором Фармстатья предприятия на АФС получает свой номер, и Фармбюро по ГЛС, на котором нужно этот самый номер предъявить, дабы идентифицировать субстанцию.
По сравнению с 2 годами на регистрацию ГЛС дополнительные 2 месяца - не очень большой срок за гарантию обеспечения безопасности потребителей.
В действительности проблема, возникающая при регистрации АФС, не в сроках или сложности процесса регистрации, а как раз в том, что мы в скобках отметили, как естественное условие начала процесса регистрации – а именно в драг-мастер-файлах иностранного производителя АФС.
Дело в том, что у многих т. н. производителей АФС этих документов просто нет! Потому что они…. НЕ ПРОИЗВОДЯТ фармацевтические субстанции. Эти предприятия не обладают сертификатами GMP или близких к нему стандартов. У них нет аккредитованных лабораторий контроля качества. А зачастую – и вообще нет лабораторий в нашем понимании: с ВЭЖХ, ГЖХ, ИК-спектрометрами и другими, естественными и обязательными атрибутами сертифицированной лаборатории производителя фармпродукции. И в итоге – нет отдела обеспечения качества.
Дело в том, что эти предприятия являются производителями ХИМИЧЕСКОГО СЫРЬЯ, критерии качества которого в корне отличаются от фармакопейных критериев. И конечно, их продукция гораздо ниже по себестоимости, т. к. издержки гораздо меньше –входное сырье ниже качеством и дешевле, процесс производства упрощен и требует меньшего количества оборудования и процессов, амортизация значительно ниже – требования к производственным помещениям кардинально отличаются и нет лабораторий, кадры дешевле, т. к. требования к ним не из области фармпроизводства, и т. д. Даже если партия АФС от такого производителя прошла проверку по качеству в ОКК покупателя, нет никакой гарантии, что следующая партия будет аналогичная по качеству. И это обстоятельство нарушает базовый принцип производства лекарств – прогнозируемое постоянно высокое качество.
Создавая ситуацию, когда завод-производитель ГЛС будет самостоятельно выбирать между возможностью увеличить прибыль, приобретая наиболее дешевую в данный момент субстанцию от любого поставщика или сохранить качество продукции на основе проверенной и зарегистрированной АФС, государство обязательно столкнется со снижением качества ГЛС.
Почему-то никому не приходит в голову заливать 76-й бензин на безымянной заправке в бензобак современного автомобиля, потребляющий топливо с октановым числом 98. Потому что просто не поедет машина. А в данном случае – такая возможность остаётся в полной мере! Ведь российские производители дженериковых препаратов:
А) находящиеся в жёсткой конкурентной борьбе между собой,
Б) производящие дженериковые МНН-продукты,
В) не обладающие GMP-сертификатами и аккредитованными лабораториями,
Г) фактически не котролируемые государственными органами в вопросах качества своих ЛС (процедура декларирования в этом плане – неэффективна),
Д) не несущие серьёзной ответственности даже в случае выпуска некачественной продукции (максимум – отзовут уже продающуюся серию с рынка и переведут на предконтроль. Но - никого не уволят без права работать в отрасли, не посадят, и предприятие вряд ли закроют),
- получают гигантский соблазн приобретать некачественные субстанции непонятного происхождения на азиатских химических заводах и производить некачественные готовые лекарственные средства. А это является СУЩЕСТВЕННОЙ УГРОЗОЙ НАЦИОНАЛЬНОЙ БЕЗОПАСНОСТИ.
III.Текущие выводы:
В такой ситуации отмена регистрации АФС без создания эффективных методов контроля качества - приведет к наводнению рынка дешевыми субстанциями от азиатских химических заводов, а производители ГЛС встанут перед дилеммой – или использовать дешевую химпродукцию без всякой гарантии качества ГЛС, или продолжать использовать фармсубстанции, проигрывая в конкуренции менее щепетильным конкурентам.
Остатки производства АФС в России сразу остановятся, т. к. невозможно российскому фармзаводу конкурировать с химзаводом с совсем другими рыночными условиями и требованиями.
У заводов – производителей ГЛС не будет стимула вводить в производство новые бренд-джененерики, т. к. для этого необходимы российские производители АФС, способные быстро воспроизвести качественный продукт, выходящий из под международного патента.
Без наличия российской базы по производству АФС невозможна разработка оригинальных российских препаратов – их негде будет изготавливать без риска утечки информации о ноу-хау.
К тому же, потери бюджета будут значительны: российские производители АФС платят зарплаты гражданам РФ, налоги в бюджет РФ, и эти платежи можно смело вычитать из цены АФС как добавленную стоимость. При таком подходе к сравнению цен продукция азиатских химзаводов обходится бюджету и гражданам РФ в конечном итоге значительно дороже.
- Да, себестоимость продукта, произведённого по правилам GMP, на высококлассном оборудовании высококлассными специалистами – объективно дороже. Но экономия на стоимости АФС не приведет к значительному изменению финансовых показателей производителей ГЛС, т. к. в цене на современные дженериковые ГЛС стоимость АФС занимает от 2% до 15%.
- Сложно придумать менее полезную для возрождения отечественной фармотрасли идею, чем отмена контроля качества АФС на текущей стадии развития отрасли.
IV. При этом поборники идеи отмены регистрации АФС, повторимся, ссылаются на зарубежный опыт. Однако давайте разберёмся более предметно: зарубежных компаний ведь много. На наш взгляд, компании, поставляющие ЛС на российский рынок можно разделить на 3 категории с присущими им особенностями.
- Производители оригинальных ЛС: как правило, американские или западноевропейские компании, владеющие ноу-хау на производство данных продуктов и, соответственно, жёстко контролирующие их качество. К ним претензий по качеству – практически никогда не возникает.
- Европейские производители дженериковых ЛС: большинство из них находится в Восточной Европе (сюда же по умолчанию отнесём израильские дженериковые компании, представленные на нашем рынке), производят, как правило, качественную продукцию, хотя, если верить статистике выборочного контроля Росздравнадзора, периодически возникают проблемы с качеством и у этих компаний.
- Азиатские дженериковые компании-производители ЛС: подавляющее большинство – индийские компании. Качество ЛС, поставляемых в РФ, на достаточно низком уровне: самая большая часть забракованных ЛС – именно индийские препараты.
Следовательно, с контролем качества своих ЛС у зарубежных производителей также есть проблемы, и к этому вопросу стоит подходить весьма избирательно.
Отметим ещё один существенный момент, на первый взгляд, напрямую не касающийся обсуждаемой темы: текста фармстатьи предприятия на готовое лекарственное средство. В настоящее время, согласно, опять же, европейской практике, в данную ФСП должны быть занесены все АВТОРИЗИРОВАННЫЕ АФС, из которых данное ЛС может изготавливаться.
Т. е. фраза «и другие АФС аналогичного качества» - исключается. Следовательно, в тексте ФСП должен быть прописан КАЖДЫЙ производитель АФС, являющийся поставщиком завода-изготовителя ГЛС.
На данный момент времени эта процедура – вполне естественна: в ФСП вносятся только производители зарегистрированных АФС.
НО Как будет после отмены регистрации?
Как будут реагировать и что делать руководители ФГУ НЦЭСМП – органа Росздравнадзора, проводящего экспертизу и утверждающего ФСП, когда производитель ГЛС будет просить их внести изменения в свою ФСП и указывать субстанцию абсолютно неизвестного им производителя?
Будут ли они уполномочены попросить его предоставить соответствующий драг-мастер-файл, валидационные документы, промышленный регламент: т. е. то же регдосье, или нет?
Если нет (ведь это – функция департамента регистрации Росздравнадзора, а не ФГУ) – как они будут судить о качестве АФС и о соответствии его отечественной или европейской фармакопее? Со слов производителя ГЛС, или прочтя переведённый сертификат неизвестного производителя АФС?
Ведь это – мина замедленного действия, на которую наступят все отечественные производители ГЛС, такая же, кстати, как и поразительная норма современного законодательства: Регистрационное удостоверение на продукт выдаётся навечно, а ФСП на тот же продукт – на 5 лет! – При этом государственные контролирующие институты можно понять: ведь сейчас требования к методикам анализа, заложенным в ФСП, не стандартизованы!
Исходя из вышеизложенного следует, что в случае отмены регистрации АФС необходимо принципиально менять этапы регистрации ГЛС.
Каков же выход из данной ситуации: как, с одной стороны, стимулировать развитие отечественной фармпромышленности и убрать излишние бюрократические барьеры, а, с другой, обеспечить высокое качество производимых ЛС?
На наш взгляд, необходим комплекс мер, как законодательных, так и экономических и правовых:
V.
1) Сократить (либо модернизировать в процесс декларирования) процедуру регистрации АФС до 3-х месяцев с момента подачи заявления (экспертиза ФСП – 1 месяц; регистрация – 0.5 месяца; предконтроль – 1 месяц; решение о выпуске – 0.5 месяца).
2) Для этого – пересмотреть в сторону структуризации и увеличения штатов соответствующие подразделения Росдравнадзора и ФГУ НЦЭСМП, передать функции экспертизы ФСП и предконтроля более широкому кругу государственных и частных аккредитованных лабораторий. Повысить з/пл чиновников, отвечающих за прохождение данных регистрационных этапов, введя дополнительное финансовое стимулирование за соблюдение вышеуказанных сроков, систему штрафов и наказаний – за их нарушение (отметим, что сегодня сроки, заложенные в регламентах, не соблюдаются).
3) Ввести ускоренную процедуру включения АФС, произведённых в РФ, в ФСП отечественных производителей ГЛС – в течение 1 месяца, без прохождения предконтроля на ГЛС, но с введением периодического выборочного контроля качества производимых ГЛС в течение 3-х месяцев с момента выдачи решения о выпуске. – Это будет стимулировать зарубежных производителей АФС размещать свои производственные мощности в РФ, платить налоги, обеспечивать занятость российского населения. Государственным органам же, в свою очередь, будет гораздо проще контролировать критерии соответствия данного производства российским требованиям.
4) Ввести процедуру обязательного аудита зарубежного производителя АФС, не обладающего сертификатом GMP, при регистрации первой АФС его производства независимым государственным контрольным органом либо независимой аттестованной лабораторией: российской или зарубежной. До проведения аудита каждая серия ввозимой АФС должна проходить предварительный госконтроль (по принципу китайского сертификата CCIP).
5) Ввести положение, согласно которому покупка АФС заводом-изготовителем ГЛС возможна только от завода-изготовителя АФС, либо от его российского дочернего предприятия. Тем самым мы сможем справиться с проблемой ввоза под видом зарегистрированных АФС химсырья неизвестного качества от неизвестного производителя.
6) Ввести контроль качества ввозимых и производимых АФС посредством инновационных методов (например, методом БИК-спектроскопии, разработку и внедрение которого в течение нескольких лет курирует СПФО), посредством оснащения государственных контрольно-аналитических лабораторий соответствующими приборами и создания на базе ФГУ НЦЭСМП библиотеки БИК-спектров зарегистрированных в РФ АФС.
7) Ввести в законодательство нормы уголовной и административной ответственности за выявление нарушений при выпуске некачественных ГЛС из фальсифицированных АФС: заключение под стражу ответственных лиц, наложение штрафов, закрытие компании, запрет на занятие профильной деятельностью лиц, ответственных за подобные нарушения.
8) При наличии зарегистрированной АФС, произведённой в РФ компанией, обладающей лицензией на производство АФС по ГОСТ 2005 года – вводить дополнительную пошлину на ввоз зарубежной АФС (для сравнения: в Индии пошлины на ввозимые АФС доходят до 200%). При этом создать пакет экономических мер, стимулирующих открытие зарубежными производителями производства АФС в РФ (кстати, такие же принципы уже с успехом апробируются в РФ – в автомобилестроении):
- освобождение от налога на прибыль на первые 10 лет,
- отмена льготной ставки НДС 10% для АФС, в т. ч. при ввозе АФС зарубежного производства для выравнивания условий с российскими производителями АФС,
- отмена пошлины при ввозе интермедиатов: ингредиентов, используемых для производства АФС,
- упрощение экспорта производимых в РФ АФС – это позволит зарубежным компаниям-производителям при размещении производства не ограничиваться только потребностями российского рынка.
9) Ускорить внедрение полноценной Российской Фармакопеи, наполненной аналитическими методиками по всем присутствующим на российском фармрынке дженерическим АФС, взяв за основу сочетание нескольких - Европейской и Американской и т. п. фармакопей, внедрить методом перевода, часто используемым при разработке ГОСТов типа Р. В течение 2 лет с момента принятия Российской Фармакопеи - гармонизировать требования к качеству ГЛС, имеющиеся в действующих ФСП с требованиями Российской Фармакопеи.
10) Внедрить систему, стимулирующую производителей ГЛС ускорить сертификацию своего производства по стандарту GMP. Определить крайний срок, после которого производство ГЛС на предприятиях, не прошедших сертификацию, будет остановлено.
11) Изменить систему регистрации ГЛС, упростив процедуру и совместив различные дублирующиеся этапы, но сохранив возможность контроля качества. Связать с программой по сертификации по стандарту GMP: для прошедших процедуру сертификации – ускоренная процедура регистрации: возможно, без проведения фармэкспертизы и исследований на биоэквивалентность при регистрации дженериковых ГЛС.
12) Поручить соответствующим профильным подразделениям двух министерств: Минпромторговли и Минздравсоцразвития, разработать и утвердить на законодательном уровне перечни отечественных лекарственных средств, производство которых – от выпуска активных фармсубстанций до готовых лексредств – должно быть налажено в России. Это могут быть перечни:
- Первых бренд-дженериков: эффективных и современных препаратов, которые вышли из-под патентной защиты и производство которых необходимо наладить в стране в кратчайшие сроки;
- Препаратов Государственного Резерва: продукции оборонного назначения, востребованной согласно специализированному госзаказу;
- Стратегических препаратов: препаратов, производство которых является вопросом национальной безопасности и позволяет обеспечить рост качества жизни населения Российской Федерации.
Внедрить данные меры возможно, на мой взгляд, за короткое время - в течение ближайших двух лет – но только при наличии соответствующей политической воли и наличия компетентных менеджеров – как работающих в государственных структурах, так и в коммерческих компаниях – заинтересованных в проведении данных изменений, способных поднять отечественную фармацевтическую промышленность на качественно новую ступень.
