Методические рекомендации для преподавателя (стр. 3 )

взаимодействие ЛС на уровне метаболизма может реализовываться через изменение печёночного кровотока. Известно, что лимитирующие факторы метаболизма препаратов с выраженным эффектом первичной элиминации (пропранолол, верапамил и др.) — величина печёночного кровотока и в значительно меньшей степени активность гепатоцитов. В связи с этим любые ЛС, уменьшающие регионарное печёночное кровообращение, снижают интенсивность метаболизма данной группы препаратов и повышают их содержание в плазме крови.

Выведение из организма.

Главным механизмом взаимодействия ЛС в почках считают конкуренцию слабых кислот и слабых оснований за механизмы активного канальцевого транспорта. В связи с тем, что на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, колебания рН, вызываемые другими препаратами (повышение рН бикарбонатом натрия и снижение его аскорбиновой кислотой), могут существенно изменить выведение ЛС. Так, при щелочной реакции мочи увеличивается общий клиренс "кислых" препаратов (бутадиона, барбитуратов, САА). Поэтому при лечении САА для предупреждения развития их побочных эффектов (кристаллурия) рекомендовано щелочное питьё. Этот факт нередко используют на практике для лечения отравлений барбитуратами. Наоборот, выведение кодеина, морфина, новокаина возрастает при кислой реакции мочи.

Таким образом, результат взаимодействия ЛС в фармакокинетической фазе — изменение всасываемости, биодоступности, распределения, связи с белком, интенсивности метаболических процессов и выведения, что в конечном итоге обусловливает изменение концентрации препарата в крови.

Фармакокинетическое взаимодействие препаратов нередко бывает непредвиденным, так как фармакокинетика многих ЛС изучена ещё недостаточно.

Фармакодинамическое взаимодействие.

Взаимодействие в месте приложения действия. Все виды фармакодинамического взаимодействия осуществляются в местах действия ЛС. В результате фармакодинамического взаимодействия может происходить усиление или уменьшение как основного, так и побочного эффектов ЛС.

Взаимодействие на уровне специфического рецептора может быть продемонстрировано многочисленными примерами конкуренции за специфические рецепторы. Это, например, имеющие большое клиническое значение взаимоотношения избирательно действующих антагонистов: ацетилхолин и холиноблокаторы; α- и β-адреноблокаторы с катехоламинами.

При передозировке агонистов (холиномиметики, антихолинэстеразные средства, адреномиметики) к наиболее предпочтительным средствам лечения относятся их антагонисты.

Конкуренция за рецептор может происходить между ЛС однонаправленного (агонистами) и противоположно направленного (антагонистами) действия. Примером может служить одновременное или последовательное назначение α-адреноблокаторов и адреналина. На фоне блокады α-адренорецепторов, вызванной, например, фентоламином, адреналин вызывает не повышение АД, а его снижение.

Изменение фармакокинетики на уровне рецептора происходит из-за того, что одно ЛС может влиять на активный транспорт, местный метаболизм и связь другого ЛС с неспецифическими рецепторами. Одним из наиболее демонстративных клинических примеров считают – усиление анальгезии при сочетании сосудосуживающих средств и местных анестетиков. Резерпин нарушает депонирование катехоламинов, разрушаемых МАО, что приводит уменьшению их запаса. Ингибиторы МАО, подавляя разрушение катехоламинов, увеличивают концентрацию, что может привести к повышению АД.

Разновидность конкурентного взаимодействия за связь с рецептором — антагонизм между атропином, блокирующим М-холинорецепторы, и ингибиторами АХЭ, повышающими содержание АХ.

Взаимодействие может проявляться изменением чувствительности специфических рецепторов вследствие прямого (например, повышение чувствительности миокарда к адреналину во время фторотанового или циклопропанового наркоза) или опосредованного (уменьшение чувствительности миокарда к сердечным гликозидам в результате снижения содержания К, вызванного диуретиками)

Изменение кишечной микрофлоры, вызываемое противомикробными средствами, приводит к нарушению синтеза ими витамина К и тем самым потенцирует эффект антикоагулянтов непрямого действия.

Взаимодействие на различных уровнях регуляции происходит при независимом друг от друга влиянии ЛС на различные органы или ткани, образующие часть физиологической системы; возможна также блокада или стимуляция последовательных этапов биологического процесса. Например, комбинация двух препаратов, влияющих на функцию симпатической нервнойсистемы на разных уровнях (клонидин и ганглиоблокаторы), или совместное применение сердечных гликозидов, вазодилататоров и диуретиков у больных с ХСН приводит к комплексному воздействию на различные звенья регуляции системы кровообращения. Широкое распространение с целью повышения эффективности гипотензивной терапии получило комплексное назначение миотропных вазодилататоров, β-адреноблокаторов и диуретиков.

Необходимо отметить специфический вид взаимодействия — влияние ЛС на результаты лабораторных исследований. Например, пропранолол повышает уровень в крови тироксина (Т4), снижает уровень глюкозы и может пролонгировать гипогликемию, вызываемую инсулином. Изменяются и результаты анализов мочи, например хинин, хинидин, никотиновая кислота, рибофлавин, тетрациклины, при назначении в больших дозах изменяют показатели содержания в моче катехоламинов; выведение катехоламинов повышает, например, нитроглицерин, блокаторы кальциевых каналов.

Возможны неконкурентные взаимоотношения между ЛС.

Клинически важными нежелательным последствиями взаимодействия ЛС на уровне рецептора являются:

снижение эффективности симпатолитиков под влиянием симпатомиметиков непрямого действия (большинство анорексигенных средств и трициклических антидепрессантов);

повышение АД при одновременном применении левадопы и ингибиторов МАО;

усиление эффектов симпатомиметиков, являющихся субстратом для МАО (фенилэфрин. мезатон, орципреналин, тирамин пищевого происхождения после применения ингибиторов МАО), так как вместо разрушения в стенке кишечника они быстро всасываются;

трициклические антидепрессанты потенцируют действие катехоламинов;

неомицин и стрептомицин вызывают нервно-мышечную блокаду и усиливают действие кураре, будучи их синергистами;

мочегонные тиазидового ряда потенцируют действие кураре, возможно, в результате гипокалиемии.

Рациональные сочетания препаратов служат основой эффективной терапии при многих заболеваниях. Знание основных положений взаимодействия позволяет сформулировать цель проведения комплексной фармакотерапии - при уменьшении дозы ЛС получить такой же или более выраженный клинический эффект, что и при монотерапии, и снизить степень вероятности побочных эффектов.

9.  Вопросы по теме занятия:

1.  Определение ВОЗ нежелательного действия ЛС.

2.  Какова частота развития НЛР во время госпитализации и амбулаторного лечения, частота летальных исходов, связанных с НЛР.

3.  Назовите частые и предсказуемые НЛР.

4.  Назовите редкие и непредсказуемые НЛР.

5.  Приведите примеры НЛР в зависимости от степени клинической тяжести

6.  Почему НЛР развиваются чаще и протекают тяжелее у детей и лиц старческого возраста?

7.  Какие ЛС чаще вызывают развитие НЛР при заболеваниях печени?

8.  Какие ЛС чаще вызывают развитие НЛР при заболеваниях почек?

9.  Что относится к генетическим факторам развития НЛР?

10.  Почему по мере увеличения числа одновременно назначенных ЛС возрастает риск НЛР?

11.  Перечислите факторы, предрасполагающие к развитию НЛР.

12.  Дайте определение рациональной комбинации ЛС.

13.  Дайте определение нерациональной комбинации ЛС.

14.  Назовите виды взаимодействия ЛС.

15.  Какой временной интервал необходимо соблюдать между приемом ЛС для предупреждения взаимодействия на уровне всасывания?

16.  Как влияет изменение моторики жкт на всасывание ЛС?

17.  Почему оценка степени сродства ЛС к белкам плазмы крови является важным прогностическим критерием оценки взаимодействия ЛС при распределении?

18.  Приведите примеры ЛС - индукторов ферментов печени.

19.  Приведите примеры ЛС - ингибиторов ферментов печени.

20.  Происходит ли изменение концентрации ЛС в плазме крови при фармакодинамическом взаимодействии

21.  Почему прием НПВС снижает гипотензивный эффект ИАПФ?

22.  Какова вероятность взаимодействия при одновременном назначении 2 ЛС? 10 ЛС?

23.  Назовите варианты коррекции режима дозирования ЛС при нарушении функции почек.

24.  Как рассчитать клиренс креатинина у мужчин? У женщин? У детей?

25.  Что такое «двойной компенсаторный путь выведения ЛС»?

10.  Тестовые задания по теме с эталонами ответов

1.Назовите виды взаимодействия ЛС

1) фармацевтическое

2) фармакокинетическое

3) фармакодинамическое

4) все перечисленное

2.  Какие результаты взаимодействия ЛС возможны?

1) синергизм суммированный

2) антагонизм

3) синергизм потенцированный

4) синергоантагонизм

5) все перечисленное

3.  Назовите ЛС, не требующее коррекции при нарушении функции почек:

1) цефтриаксон

2) бензилпенициллин

3) тиенам

4) гентамицин

5) ванкомицин

4.  Назовите ЛС, не требующее коррекции при нарушении функции печени:

1) метронидазол

2) линкомицин

3) амоксициллина/ клавуланат

4) азитромицин

5) цефоперазон/сульбактам

5.  Назовите минимальный временной интервал между приемом любого ЛС и активированного угля или любого адсорбента:

1) 30 мин

2) 1 час

3) 2 часа

4) 3 часа

5) 6 часов

6.  Назовите ЛС – индуктор ферментов печени

1) никотин

2) циметидин

3) фенобарбитал

4) аспирин

7.  Назовите ЛС, наиболее редко вызывающие развитие побочных эффектов:

1) антибиотики

2) глюкокортикоиды

3) противоэпилептические средства

4) адсорбенты

8.  В какой срок беременности прием ЛС может вызвать развитие тератогенного эффекта?

1) 1-3 недели

2) 4-10 недели

3) 12-15 нед

4) 20 нед

5) 32 нед

9.  Почему назначение 5 и более лекарственных средств одновременно требует особого контроля?

1) высокая стоимость терапии

2) результат взаимодействия ЛС непредсказуем

3) низкий комплайнс терапии

4) снижение эффективности терапии

5) повышение эффективности терапии

10.  Назовите группы риска по возникновению нежелательных эффектов лекарственных средств:

1) дети раннего возраста

2) пожилые пациенты

3) беременные женщины

4) новорожденные

5) все перечисленное

Эталон ответов

1 . 4

2. 5

3. 1

4. 3

5. 3

6. 3

7. 4

8. 1

9. 2

10. 5

11. Ситуационные задачи по теме с эталонами ответов

Задача 1

У больного 85 лет для терапии внебольничной пневмонии назначен левофлоксацин 500мг в/в на 10 дней. Через 5 дней терапии у больного боли в правом подреберье, желтушность кожных покровов, тошнота, в крови - гипербилирубинемия за счет непрямой фракции, гипергликемия.

1. Назвать класс антибактериальных препаратов

2. Оценить рациональность выбора стартовой терапии

3. О каких осложнениях идет речь в задаче

4. Назвать критерии контроля безопасности для предовращения вышеназванных НПР

5. Назвать возможные причины НПР

Эталон ответов:

1. Респираторные фторхинолоны

2. Стартовая терапия соответствует современным рекомендациям

3. Гепатотоксичность, гипергликемия

4. Аминотрансферразы, билирубин через 5 дней терапии; сахар крови через 5 дней терапии

5. Наиболее частый побочный эффект левофлоксацина; индивидуальная чувствительность у лиц старше 75 лет; плохое качество препарата; генетический полиморфизм

Задача 2

Больно 68 лет получал цефотаксим 2г/сут 10 дней по поводу обострения хр. холецистита. Через 5 дней после отмены препарата у больного жидкий стул до 8 раз в день, боли в животе, слабость. В крови лейкоцитоз 9,2*109/л.

1.Назвать класс антибактериальных препаратов

2.Оценить рациональность выбора а/б при данной патологии

3. О каком осложнении идет речь

4. Представьте алгоритм терапии данной клинической ситуации

5. Назовите лабораторный тест для подтверждения диагноза

Эталон ответов:

1. Цефалоспорины 3 поколения

2. Стартовая терапия соответствует современным рекомендациям

3. Антибиотик ассоциированная диаррея

4. Метронидазол внутрь 1,5г/сут или ванкомицин 2г/сут в/в; трансплантация фекалий - по необходимости

5. ПЦР на эндотоксин Сl. difficile

Задача 3

В стационар поступил больной 75 лет с ИБС, ГБ3, риск 4. ХСН 3фк по NYHA. При поступлении выраженный отечный синдром на фоне ХСН, снижение суточного диуреза до 500мл в сутки. АД 168/89 мм рт ст. КФ - 36 мл/мин. На второй день у больного острый приступ подагрического артрита.

1. Назвать препараты для купирования болевого синдрома на фоне острого приступа подагры

2. Возможно ли в данном случае одновременное назначение аспирина и другого нпвп

3. При каких условиях возможна комбинация аспирин+нпвп

4. Какие классы гипотензивных средств не желательны при одновременном назначении нпвп

5. Назвать диуретик для лечения ХСН, АГ при сопутствующей подагре

Эталон ответов:

1.Перфалган, трамадол

2. Возможно

3. При использовании аспирина в дезагрегантной дозе

4. ИАПФ, БАБ

5. Торасемид

Задача 4

БольнаяМ. 23 года беременность 23 недели обратилась с жалобами на кожные высыпания, кожный зуд на прием цитрусовых фруктов. При осмотре диагноз Аллергический дерматит.

1.  Какую группу препаратов можно назначить.

2.  Какой препарат предпочтительнее.

3.  В какой дозе.

4.  Каким курсом.

5.  Какие побочные эффекты могут наблюдаться.

Эталон ответов:

Антигистаминные препараты (димедрол, супрастин, пипольфен, циннаризин, тавегил) в I триместре обладают тератогенным влиянием (полидактилия, деформация стоп, гипоплазия легких, почек, мочевого пузыря); они служат причиной бесплодия у взрослых. Если препарат применять перед родами, у новорожденного может возникнуть генерализованный тремор, понос. Если беременная перед родами принимает длительно димедрол, у новорожденного выражены явления абстиненции (беспокойство, повышенная возбудимость). ЛС которое имеет гидрофильные свойства т. к. оно хуже проникает через плаценту и не имеет седативных свойств. Гидрофильный лоратадин предпочтительнее чем жирорастворимый димедрол. Назначение коротким курсом.

Задача 5

29 лет поступила в стационар с диагнозом : Беременность 22 недели. Гестационная АГ, умеренная.

1.  Какую группу препаратов можно назначить.

2.  Какой препарат предпочтительнее.

3.  В какой дозе.

4.  Каким курсом. Максимально суточная доза, кратность приема.

5.  Какие побочные эффекты могут наблюдаться.

Эталон ответов:

1.  Центральные α2-агонисты

2.  Метилдопа (допегит). Основное лекарственное средство, используемое для лечения АГ в период беременности.

3.  Начальная доза 250 мг на ночь, далее титрование дозы в зависимости от уровня АД.

4.  Курс на период гестации под контролем АД. . Максимально суточная доза 500мг 3 раза в сутки, кратность приема 3 раза в сутки т. к препарат имеет короткий период полувыведения.

5.  Побочные реакции в виде сонливости, депрессии, ортостатической гипотензии.

12. Перечень и стандарты практических умений

Обучающийся должен:

- знать категории классификации ЛС по степени риска для плода

- уметь проводить выбор лекарственной терапии с позиций эффективной, рациональной и безопасной фармакотерапии в период беременности, кормлении грудью, у новорожденных, у пожилых

- уметь выявлять и прогнозировать побочные эффекты лекарственных средств, применяемых во время беременности, кормлении грудью, у детей в период новорожденности и у пожилых;

- уметь оценивать взаимодействие лекарственных средств, применяемых во время беременности, кормлении грудью, у детей в период новорожденности и у пожилых;

- уметь оценивать эффективность и безопасность проводимой терапии лекарственных средств, применяемых во время беременности, кормлении грудью, у детей в период новорожденности и у пожилых;

13. Рекомендуемая литература

№ п/п

Наименование

Издательство

Год выпуска

Обязательная

1.	Клиническая фармакология: учебник/ред.	М.: «ГЭОТАР-Медиа»	2008
2.	Клиническая фармакология: учеб. пособие/ ,	Красноярск: КрасГМУ	2009

Дополнительная

1.	Венгеровский, по фармакологии для врачей и провизоров: учеб. пособие/	М.:ИФ«Физико-математическая литература»	2007
2.	Зборовский, побочные эффекты лекарственных средств/, ,	М.:Мед. информ. агентство	2008
3.	Клиническая фармакология: национальное руководство/ред. , ,	М.: «ГЭОТАР-Медиа»	2009
4.	Клиническая фармакология: избранные лекции/C. В.Оковитый, ,	М.: «ГЭОТАР-Медиа»	2009
5.	Основы фармакотерапии и клинической фармакологии:учебник для вузов/ред. ,	Ростов н/Д: «МарТ», «Феникс»	2010
6.	Гребенникова, анализ в управлении качеством в здравоохранении: метод. рекомендации для врачей/, .	Красноярск: КрасГМУ	2009

Электронные ресурсы

1.	http://www. ispor. org
2.	http://www. rspor. ru
3.	http://www. rеgmed. ru
4.	http://grls. rosminzdrav. ru
5.	ИБС КрасГМУ