ІСТОРИЧНІ АСПЕКТИ ЗАСТОСУВАНЯ ІНФУЗІЙНИХ РОЗЧИНІВ
– д. фармац. н., професор, Н. І.Гудзь – к. фармац. н., – магістр фармації
За оцінкою Всесвітньої організації охорони здоров’я у світі щорічно виконується 8 – 12 млрд ін’єкцій, з них близько 1 млрд – дітям під час вакцинації. Встановлено, що в середньому одній людині виконують від 0,9 до 8,5 ін’єкцій на рік (в середньому – 1,5). Та незважаючи на таку розповсюдженість, ця лікарська форма викликає найбільше негативних емоцій як у дітей, так і у дорослих. Ін’єкції викликають біль під час ведення, відбувається порушення цілісності шкірного покриву, травмується стінка судин, у випадку порушення правил асептики існує ризик інфікування. Проте в деяких випадках уникнути парентерального введення ліків неможливо. Це передусім стосується невідкладних станів, коли людина перебуває без свідомості, коли необхідно отримати лікувальний ефект негайно та ін. Не уникнути парентерального ведення при великих крововтратах, при порушеннях водно-електолітної рівноваги внаслідок діареї, сепсису, тяжких опіків та ін.
У 1885 році англійський вчений Александр Вуд ввів у медицину підшкірні впорскування, які були попередниками уколів (ін’єкцій). Спочатку під шкіру вводили деякі настоянки, наприклад опію, коноплі індійської, наперстянки. Пізніше їх замінили розчинами речовин, в тому числі морфіну, стрихніну, атропіну, хініну та ін. Кількість речовини, яка вводилась під шкіру, не повинна була перевищувати половини дози, призначеної для вживання всередину.
Проте окрім введення під шкіру невеликих кількостей речовин, виникла потреба у засобах, які відновлюють великі втрати крові. Це стало поштовхом для розробки сольових розчинів кровозамінників.
Проблема використання лікувальних розчинів для внутрішньовенного вливання виникла близько середини ХІХ ст., коли переливання крові почали використовувати з лікувальною метою. Величезні перешкоди на шляху розвитку переливання крові стали одним із факторів, що зумовили виникнення кровозамінників.
Переливання сольових розчинів простого та складного складу з метою відновлення об’єму крові почалося у ХІХ ст. Вперше вливання у вену підкисленої води з метою боротьби зі згущенням крові у хворого на холеру було здійснено у 1830 році в Москві, коли там лютувала холера. Вже у «Трактаті про переливання крові…» А. М. Філомафітського можна знайти вказівки про три вливання сольового розчину хворим на холеру, які були виконані лікарем Орловським. У 1836 році в Англії були опубліковані результати лікування холери вливанням розчину повареної солі у 150 хворих.
На початку 30-х років ХІХ сторіччя англійський лікар Т. Latta в журналі "Lancet" опублікував роботу присвячену лікуванню холери внутрішньовенним вливанням розчинів харчової соди.
Важливим кроком на шляху використання з лікувальною метою розчину повареної солі були дослідження Гольца (1864 р.), який встановив, що смерть від крововтрати настає внаслідок запустіння судинної системи та зупинки серця. На основі цих спостережень він рекомендував з метою лікування крововтрати наповнювати судинну систему введенням в неї рідини.
Перші експериментальні дослідження впливу на організм розчину повареної солі були проведені в 1869 р., в результаті яких встановлено що за допомогою такого розчину вдається зберегти життя знекровлених жаб. Проте, дослідження поведені в ХХ ст. показали, що в судинній системі такої «сольової жаби» все ж циркулює деяка кількість еритроцитів.
Ці дослідження обґрунтували використання розчинів повареної солі для лікування гострої крововтрати.
В результаті подальших досліджень було рекомендовано для практичного використання ізотонічний 0,9 % розчин повареної солі. 10 липня 1881 року Landerer успішно виконав вливання хворому «фізіологічного розчину повареної солі», чим забезпечив безсмертя цьому інфузійному середовищу, з яким світова медична практика увійшла у ХХ сторіччя – сторіччя становлення та розвитку інфузійної терапії.
Пізніше з’ясувалося, що розчин натрію хлориду може мати токсичну дію, спричиняти зміну іонних співвідношень в організмі, підвищувати проникність клітинних мембран, а іноді навіть призводити до загибелі клітин. Це стало поштовхом до пошуку більш складних та досконалих сольових плазмозамінників, які містили натрію хлорид, калію хлорид, кальцію хлорид, харчову соду, а іноді й глюкозу.
Перший фізіологічний розчин, який отримав всесвітнє застосовування в медицині та використовується до нашого часу, створив англійський лікар С. Рінгер (1834-1910 рр.). До складу розчину, запропонованого Рінгеном, входили хлориди натрію, калію та кальцію, а також натрію гідрокарбонат. Майже за сто років існування цей препарат не втратив своєї актуальності та використовується і в наш час. У 1897 році Квінтон запропонував використовувати як кровозамінюючий розчин морську воду. Він обґрунтував це близькістю співвідношень кількостей іонів натрію, калію та кальцію в крові ссавців та морській воді. В Росії з морської води, насиченої вуглекислотою, виготовляли сольовий комплексний розчин «Акумарин», запропонований .
У 1916 році виникла ідея включити до складу складних сольових кровозаміщаючих розчинів молочнокислий натрій для корекції метаболічного ацидозу у хворих з діареєю.
Об’єм циркулюючої крові намагалися збільшувати використовуючи речовини, які ущільнюють стінку капілярів та затримують виведення рідини із судинного русла в тканини. Основною складовою цих препаратів був рутин.
Якість та способи виготовлення інфузійних розчинів в СРСР контролюватися державою з 1926 року, а із середини ХХ ст. більшість розчинів для ін’єкцій виготовлялися на заводах.
В 60-х рр. ХХ ст. вчені з’ясували, що розчини електролітів швидко зникають з кров’яного русла, а це в свою чергу призводить до вторинного зниження артеріального тиску. Подальше поглиблення наукових знань дало можливість використовувати фізико-хімічні методи дослідження в медицині та вивчити колоїдно-осмотичні властивості крові. Увагу вчених привернули колоїдні розчини, які володіють онкотичним тиском, тривалий час затримуються в кров’яному руслі. Використання колоїдних розчинів разом з солями електролітів для плазмозамінників стало початком нового етапу в розвитку проблеми кровозамінників.
Перші позитивні результати використання колоїдних розчинів з гуміарабіком були отримані наприкінці ХІХ ст. Поштовхом до використання колоїдних розчинів стала потреба в масових переливаннях крові чи кровозамінників під час першої світової війни. Досліджувалась можливість використання амінопектину, агару та желатину. Однак на той час широкого розповсюдження набув розчин за прописом Бейліса, який представляв собою 6,5 – 7 % розчин гуміарабіку в 0,9 % розчині повареної солі.
Подальші пошуки колоїдних замінників плазми проводились у трьох напрямках: використання складових крові людини, білків тваринного походження та синтетичних колоїдів. Ще у 1882 р. Гайем показав, що сироватка крові більш ефективна при крововтраті, ніж сольові розчини. Перші повідомлення про успішне використання плазми та сироватки крові для лікування шоку та крововтрати з’явилися в 30-х роках ХХ століття. Ширше використання цих фракцій стало можливим після розробки радянськими вченими способів їх консервування.
Оскільки не завжди можливо забезпечити потреби у плазмі крові, вважалось доцільним для посилення лікувальної активності сольових розчинів додавати до них невеликі кількості консервованої крові чи її складових частин. У роки Великої Вітчизняної війни для лікування крововтрати та шоку широко використовувалася «рідина Петрова». Цей препарат являв собою гіпертонічний розчин натрію хлориду (1,5 %), до якого додавали 10 % сумісної крові. Сольова суміш для цього розчину складалася з хлоридів натрію, кальцію та калію та заготовлялася у вигляді таблеток, які одержали назву «таблетки Петрова».
Також були спроби створення плазмозамінних розчинів на основі білків сироватки крові рогатої худоби. Ідея використання тваринних білків для лікування хворих виникла ще на початку доби переливання крові у ХІХ ст., коли неодноразово проводилося вливання крові і сироватки тварин людині. Так в історії переливання крові були випадки успішного внутрішньовенного введення сироватки і крові баранів людині. Однак введення чужорідних білків у кров людини спричиняє алергічну реакцію різного ступеню тяжкості, навіть анафілактичний шок та в результаті смерть. Для безпечного використання чужорідних білків вони не повинні мати антигенних властивостей. Отож перед вченими було поставлено нове завдання – позбавити гетерогенні білки видиво специфічності.
Ще в 1906 році вказав на можливість позбавлення яєчного альбуміну здатності викликати анафілактичний шок шляхом обробки його ефіром. Далі були спроби отримати неантигенні чужорідні білки з глобуліну каштану, гліцину сої, казеїну молока та ін. З метою позбавлення антигенних властивостей сироватку крові коней піддавали термічній обробці. В 1943 році англійський вчений запропонував плазмозамінник під назвою «неспецифічна сироватка биків». Для його приготування до сироватки крові биків додавали формалін і після нейтралізації його аміаком проводили нагрівання. Препарати на основі білків крові свиней, буйволів, коней та великої рогатої худоби в 50-х роках минулого сторіччя виготовлялися в Німеччині, Швейцарії та Японії. В Радянському Союзі пропонували плазмозамінник на основі білка курячих яєць. Для позбавлення антигенних властивостей білок протягом декількох годин опромінювали ультрафіолетом.
Всі недоліки притаманні гетерогенним білкам сприяли виникненню нового етапу в розвитку проблеми плазмозамінників, який характеризувався створенням розчинів синтетичних колоїдів.
Одним з таких синтетичних колоїдів є полівінілпіролідон. Вперше розчин такого типу був отриманий німецькими вченими Хехтом та Вессе в 1943 році. Розчин полівінілпіролідону достатньо збільшував об’єм циркулюючої крові, не мав токсичних та антигенних властивостей, був достатньо ефективним при крововтраті та шоці.
В 1944 році шведами Gronwall і Ingelman створені кровозамінники на основі декстрану. Наступна чверть століття була ерою господарювання декстранових кровозамінників. Декстран – це водорозчинний, високомолекулярний полісахарид, який одержують шляхом біологічного синтезу із сахарози за допомогою бактерій Leuconostos mesenteroides.
В 40 – 50-хх роках минулого сторіччя виникла ідея використати як плазмозамінники розчини желатину. Вперше використав розчин желатину для заміщення крові після смертельної крововтрати J. Hogan (1915). У 1960 в Ленінграді Л. Богомоловим та був запропонований препарат на основі желатину – желатиноль.
У 1962 році почалося клінічне впровадження розчинів гідроксиетильованого крохмалю (Thompson, Britton, Walton). Розчин альбуміну як кровозамінник почали використовувати в 1970-1973 роках, хоча вперше розчин на основі альбуміну був застосований у 1941 р. в Перл-Харборі. Крім того, для відновлення об’єму циркулюючої крові Х’юпером було запропоновано розчини полівінілового спирту та метилцелюлози.
Однак відновлення об’єму циркулюючої крові не завжди достатньо для подолання наслідків крововтрати. Плазмозаміщуючі розчини не здатні виконувати головну функцію крові – перенесення кисню. Та препарати, які володіють функцією перенесення кисню заслуговують окремої уваги.
Яка ж ситуація склалася на ринку інфузійних розчинів в Україні сьогодні?
На даний час на фармацевтичному ринку України знаходиться близько сотні найменувань інфузійних розчинів, які розподіляються відповідно до класифікації АТС на чотири терапевтичні (фармакологічні) підгрупи:
1) кров і подібні препарати;
2) розчини для внутрішньовенного введення;
3) засоби для перитонеального діалізу;
4) додаткові розчини для внутрішньовенного введення.
До першої групи належать кровозамінники і білкові фракції плазми крові, а саме препарати альбуміну, інших білкових фракцій плазми, фторвуглецеві кровозамінники, розчини на основі декстрану, препарати желатину, препарати гідроксиетильованого крохмалю та препарати полівінілпіролідону.
В групу розчинів для внутрішньовенного введення об’єднані розчини для парентерального живлення (амінокислоти, жирові емульсії, вуглеводи, комбіновані препарати), розчини, які використовуються для корекції порушень електролітного балансу (електроліти, електроліти з вуглеводами) та розчини осмотичних діуретиків (манітол).
Додаткові розчини для внутрішньовенного введення включають розчини електролітів (натрію гідрокарбонат, натрію хлорид, магнію сульфат, кальцію хлорид), а також електроліти в комбінації з іншими препаратами.
Сучасні аспекти застосування інфузійних розчинів та їх асотримент
На даний час фармацевтичному ринку України присутні інфузійні розчини 37 виробників, з них вітчизняних заводів 62 %. Однак, не зважаючи на це, вітчизняні заводи виробляють менше половини від загальної кількості найменувань. Це зумовлено тим, що велика кількість заводів виробляє одні й ті ж найменування лікарських засобів. Слід звернути увагу на те, що українські заводи виготовляють як правило прості одно- або двокомпонентні розчини. Найбільш популярними серед вітчизняних виробників є розчин глюкози в концентрації 5%, ізотонічний розчин натрію хлориду, препарат на основі декстрану реополіглюкін. Крім того, на фармацевтичному ринку досить широко представлені вітчизняні препарати альбуміну, декстрину, подівінілпіролідону, однак повністю відсутні фторвуглецеві кровозамінники, препарати желатину.
Окрему групу розчинів для внутрішньовенного введення становлять розчини для парентерального живлення. Тут найбільш широко вітчизняними виробниками представлені розчини вуглеводів, зокрема глюкози, які повністю забезпечують потреби ринку. Проте жоден вітчизняний виробник не виготовляє розчинів амінокислотного складу, жирових емульсій, тим більше комбінованих препаратів, що містять в своєму складі амінокислоти та вуглеводи. Лише два вітчизняних заводи (Юрія-Фарм та Біофарма) налагодили виробництво таких препаратів.
Порушення електролітного балансу спостерігаються досить часто при різноманітних захворюваннях, які потребують негайної корекції. Українськими виробниками для таких цілей випускається декілька багатокомпонентних розчинів, що містять в своєму складі суму іонів, необхідних для відновлення електролітного балансу в організмі. Провідним виробником таких препаратів є завод «Інфузія», який виготовляє сім найменувань розчинів електролітів. Крім того, вітчизняними виробниками виготовляються комбінації електролітів з вуглеводами та іншими препаратами.
Таким чином, можна зробити висновок про те, що вітчизняні виробники постачають на фармацевтичний ринок України переважно препарати, які містять в своєму складі невелику кількість неорганічних іонів, або їх комбінації з вуглеводами. Україна цілком залежить від імпорту таких життєво важливих інфузійних розчинів як препарати для парентерального живлення амінокислотного та ліпідного складу, розчини для перитонеального діалізу.
Найбільшим вітчизняним виробником розчинів для внутрішньовенного введення є завод «Інфузія», а потім такі виробники як «Юрія-Фарм» та «Біофарма». Серед зарубіжних виробників провідне місце займають «Hemofarm» та «B. Braun».
Асортимент інфузійних розчинів на фармацевтичному ринку України постійно розширюється. Протягом 2006 року зареєстровано 14 нових препаратів для внутрішньовенного введення, що становить 14,9% від загальної кількості найменувань. З них один розчин на основі декстрану (Проміт-Інфузія, Інфузія), два препарати гідроксиетильованого крохмалю: Венофундин (B. Braun), Волювен (Fresenius Kabi Deutchland); чотири розчини для парентерального живлення амінокислотного складу: Аміновен інфант 10% (Fresenius Kabi Deutchland), Аміносол Нео 10%, Аміносол Нео 15% (Hemofarm), Нутрифлекс пері (B. Braun) та один ліпідного – Інтраліпід 20% (Fresenius Kabi Deutchland); три комбіновані розчини для парентерального живлення: Аміносол Нео Е 10% (Hemofarm), Нутрифлекс плюс та Нутрифлекс спеціальний (B. Braun); крім того, два розчини для перитонеального діалізу: Гамбросол 10 L (Gambro) та Нутриніл ПД4 з 1,1% вмістом амінокислот (Baxter Healthcare).
Таким чином, на фармацевтичному ринку України недостатньо інфузійних розчинів, особливо вітчизняного виробництва. Хоча на світовому ринку налічується значна кількість таких препаратів, що дозволяє здійснювати індивідуальний підхід до кожного хворого. Отже, розробка вітчизняних інфузійних препаратів є сьогодні для фармацевтичної промисловості України особливо актуальною.
