Оптимізація діагностики та лікування неалкогольного стеатогепатита у хворих на цукровий діабет 2 типу шляхом вивчення маркерів мітохондріальної дисфункції (стр. 10 )

# – p< 0,001 щодо 2 групи.

При обстеженні хворих статевих відмінностей рівнів прозапальних цитокінів в жодній групі виявлено не було. Рівень ФНП–α у чоловіків та у жінок практично не відрізнявся (р > 0,05) – 8,07 (7,85; 9,05) пг/мл у чоловіків і 8,68 (8,06; 9,01) пг/мл (р > 0,05) у жінок в 1 групі, та 8,59 (8,14; 9,12) пг/мл та 8,45 (7,97; 8,64) пг/мл відповідно в 2 групі. Так само не відрізнялись показники ІЛ–6 сироватки крові в залежності від статі: в 1 групі пацієнтів у чоловіків середня концентрація дорівнювалась 22,92 (20,4;27,31) пг/мл, у жінок – 23,21 (20,66; 24,53)пг/мл (р > 0,05). В 2 групі хворих – 20,06 (17,79;22,01) та 19,66 (19,33;20,14) пг/мл (р > 0,05) у чоловіків та жінок відповідно.

При аналізі отриманих даних виявилось, що вміст ФНП–α не залежав від віку хворих (табл. 3.1.2.)

Таблиця 3.1.2.

Вміст ФНП–α в сироватці крові хворих в залежності від віку, пг/мл (Ме (25%; 75%))

Вік хворих	1 група, n = 45	2 група, n = 40
23–29 років	8,19 (7,16;9,29) *	8,77 (8,21;9,8) *
30–39 років	8,62 (7,89;9,01) *	8,35 (8,32;9,04) *
40–49 років	8,03 (7,79;9,02) *	8,48 (7,75;8,6) *
50–59 років	8,7 (8,43;9,06) *	8,54 (8,29;8,65) *
60–67 років	8,67 (7,9;8,83) *	8,48 (8,06;8,99) *

Примітка: * – p> 0,05 при порівнянні показників в різних вікових групах

Нами не було виявлено певних вікових відмінностей вмісту ІЛ–6 в жодній групі (табл. 3.1.3.).

Таблиця 3.1.3.

Вміст ІЛ–6 в сироватці крові хворих в залежності від віку, пг/мл (Ме (25%;75%))

Вік хворих	1 група, n=45	2 група, n=40
23–29 років	23,15 (22,07;23,76) *	19,47 (18,0;21,12) *
30–39 років	23,65 (22,3;28,13) *	20,65 (18,4;21,95) *
40–49 років	22,88 (20,83;30,4) *	19,24 (17,61;20,93) *
50–59 років	22,68 (20,51;24,32) *	19,88 (19,54;20,98) *
60–67 років	23,54 (21,17;25,28) *	19,77 (19,16;19,87) *

Примітка: * – p> 0,05 при порівнянні показників в різних вікових групах

Аналізуючи вміст прозапальних цитокінів сироватки крові у хворих двох груп в залежності від тривалості захворювання ми отримали наступні результати (табл. 3.1.4).

Таблиця 3.1.4

Вміст ФНП–α та ІЛ–6 в сироватці крові хворих в залежності від тривалості захворювання, пг/мл (Ме (25%;75%))

Тривалість захворювання	ФНП–α, пг/мл (Ме (25%; 75%))	ІЛ–6, пг/мл (Ме (25%;75%))
1 група, n=45	2 група, n=40	1 група, n=45	2 група, n=40
До 5 років	7,9 (7,65; 8,2)	8,1 (7,66; 8,4)	22,0 (19,93; 23,06)	19,24 (17,79; 20,28)
Від 5 до 10 років	9,03 (8,99; 9,1)*	8,64 (8,62; 9,0)	23,57 (22,9; 25,57)#	19,87 (19,64; 20,72)
Більше 10 років	9,02 (8,17; 9,18)*	9,65 (9,19; 9,88)#	24,46 (21,99; 29,18)#	22,2 (20,71; 22,71)#

Примітка: # – p< 0,05 при порівнянні показників в групах з різною тривалістю захворювання;

* – p< 0,001 при порівнянні показників в групах з різною тривалістю захворювання

Вміст ФНП–α в сироватці крові у хворих НАСГ з тривалістю захворювання більше 10 років був вірогідно (p< 0,05) вище (9,65 (9,19; 9,88) пг/мл), ніж у хворих з тривалістю до 5 років (8,1 (7,66; 8,4) пг/мл) та від 5 до 10 років (8,64 (8,62; 9,0) пг/мл). Більш виразними зміни були у хворих НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу. Рівень ФНП–α у пацієнтів з тривалістю захворювання від 5 до 10 років (9,03 (8,99; 9,1) пг/мл, p< 0,001) та більше 10 років (9,02 (8,17; 9,18) пг/мл, p< 0,001) був достовірно вище, ніж у хворих з тривалістю хвороби до 5 років (7,9 (7,65; 8,2) пг/мл).

Досліджуючи показники ІЛ–6 в сироватці крові хворих було встановлено, що у пацієнтів 2 групи з тривалістю захворювання більше 10 років вміст ІЛ–6 був вірогідно вище (22,2 (20,71; 22,71) пг/мл, p< 0,001), ніж з тривалістю до 5 років (19,24 (17,79; 20,28) пг/мл) та від 5 до 10 років (19,87 (19,64; 20,72) пг/мл). В 1 групі при тривалості хвороби більше 5 років мали місце достеменно (p< 0,05) високі рівні ІЛ–6: до 5 років – 22,0 (19,93; 23,06) пг/мл, від 5 до 10 років – 23,57 (22,9; 25,57) пг/мл та більше 10 років – 24,46 (21,99; 29,18) пг/мл. Зростання рівнів прозапальних цитокінів зі збільшенням тривалості захворювання обумовлено декомпенсацією регуляторних механізмів, розвитком мікроциркуляторних порушень та наростанням ІР [151, 201, 203, 265].

Одним з патогенетичних механізмів впливу прозапальних цитокінів на розвиток та прогресування НАСГ є стимуляція печінкового запалення, некрозу та апоптозу клітин [107]. Додатковим підтвердженням цього слугують данні наведені в таблиці 3.1.5.

Таблиця 3.1.5

Кореляційні зв’язки між рівнем ФНП–α і ІЛ–6 в сироватці крові та активністью цитолітичних ферментів у хворих НАСГ та в поєднанні з ЦД 2 типу

Показники	1 група	2 група
ФНП–α	АЛТ	r=0,76*	r=0,71*
АСТ	r=0,73*	r=0,73*
ІЛ–6	АЛТ	r=0,79*	r=0,76*
АСТ	r=0,75*	r=0,74*

Примітка: * – p< 0,01

В 1 групі хворих мала місце сильна кореляційна залежність між ІЛ–6 та АЛТ – r = 0,79 (p< 0,01), кореляційна залежність середньої сили спостерігалась між ІЛ–6 та АСТ – r = 0,75 (p< 0,01), між ФНП–α та АСТ – r = 0,73 (p< 0,01) і між ФНП–α та АЛТ – r = 0,76 (p< 0,01).

В 2 групі пацієнтів також простежувалися дані кореляційні взаємозв’язки. Коефіцієнт кореляції між ІЛ–6 та АЛТ склав r = 0,76 (p< 0,01), між ФНП–α та АЛТ – r = 0,71 (p< 0,01), між ІЛ–6 та АСТ – r = 0,74 (p< 0,01) та між ФНП–α і АСТ – r = 0,73 (p< 0,01).

Таким чином, отримані результати свідчать про те, що цитокінова система залучена в патогенез НАСГ у хворих на ЦД 2 типу. Її дисфункція супроводжується підвищеною продукцією прозапальних цитокінів (ФНП–α, ІЛ–6), рівень яких в сироватці крові має достовірний зв’язок з основними клініко–лабораторними показниками цитолітичного синдрому у пацієнтів НАСГ.

Проведені нами дослідження дозволяють зробити висновки, що рівень прозапальних цитокінів у хворих НАСГ та в поєднанні з ЦД 2 типу не залежить від статі та віку. Рівень ФНП–α та ІЛ–6 вірогідно зростав у хворих НАСГ з тривалістю захворювання більше 10 років, що пов’язано з прогресуванням хвороби і виснаженням компенсаторних механізмів внаслідок стійких запальних змін в печінці. У пацієнтів з супутнім ЦД 2 типу рівень прозапальних цитокінів був достовірно вище при тривалості хвороби більше 5 років, що свідчить про більш швидке прогресування захворювання на тлі метаболічних порушень.

Отримані кореляційні взаємозв’язки підтверджують наявність запалення та клітинного ушкодження в печінці, що узгоджується з літературними даними.

Даний розділ викладений в публікаціях:

1.  Звягинцева механизмы развития неалкогольного стеатогепатита и принципы современной терапии // Журн. «Мистецтво лікування». – 2014. – №1 (107). – С. 26–28.

2.  Звягинцева стресс и провоспалительные цитокины как факторы развития неалкогольного стеатогепатита // Журн. «Научные ведомости БелГУ, серия Медицина. Фармация.» – 2014. – №18 (189). – вып. 27. – С.46–49.

3.  Глущенко механизмы развития неалкогольной жировой болезни печени // Журн. “Новости медицины и фармации”. – 2011. –Тематичний номер № 000. – С. 29–30.

4.  Патент «Спосіб діагностики неалкогольного стеатогепатиту» (деклараційний патент на корисну модель № 000 UA, Україна, МПК G01N 33/48 (2006.01) – № 000 06799, заявл. 16.06.2014; опубл. 10.11.2014, Бюл.№21).

5.  Звягинцева L–карнитина и провоспалительных цитокинов в развитии неалкогольного стеатогепатита / , // Новости медицины и фармации. – 2014. – № 000 (20). – С. 20–21.

3.2. Роль NO та МДА у розвитку НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу.

З метою вивчення процесів ПОЛ при НАСГ у хворих на ЦД 2 типу нами проведено визначення рівнів NO та МДА у хворих НАСГ та в поєднанні з ЦД 2 типу, а також у осіб контрольної групи.

Проведено дослідження вмісту NO та МДА в плазмі крові 105 хворих НАСГ у віці від 23 до 67 років, які були розділені на дві групи. В 1 групу увійшли хворі з поєднаним перебігом захворювання (65 пацієнтів), 2 – у поєднанні НАСГ з ЦД 2 типу (40 пацієнтів). Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб. Середній вік хворих склав 47,88 ± 11,48 роки. В 1 групі чоловіків було 29 (44,6 %), жінок – 36 (55,4 %), в 2 – 18 (45 %) та 22 (55 %) відповідно.

Встановлено, що в контрольній групі рівень NO складав 64,7 (40,5; 53,9) мкмоль/л. Середня концентрація кінцевого продукту ліпопероксидації – МДА, у здорових осіб фіксувалась на рівні 2,91 (2,68; 3,0) мкмоль/л.

При вивчені рівнів NO у хворих обох груп було виявлено вірогідне підвищення (р < 0,001) вмісту метаболітів NO в плазмі крові, в порівнянні з контрольною групою (рис. 3.2.1). Окрім того, рівень NO у хворих 1 групи був достовірно (р < 0,001), вищім, ніж у пацієнтів 2 групи – 166,9 (154,5; 184,9) мкмоль/л супротив 140,4 (129,6; 148,8) мкмоль/л відповідно.