H-01 : цитокины
H-02 : классификация волчаночного нефрита
H-04 : воспаление
Дисфункция ABIN1 как генетическая основа развития волчаночного нефрита
Dawn J. Caster*, Erik A. Korte†, Sambit K. Nanda‡, Kenneth R. McLeish*§, Rebecca K. Oliver*, et al.
JASN November 2013 vol. 24 no. 11 :1743-1754
+ Аффилиация авторов
Медицинская школа Луисвиллского Университета, Кентукки, США
*Клинические отделения,
†Отдел биохимии и молекулярной биологии,
‖Отдел патологии и педиатрии;
§Медицинский центр ветеранов, Луисвилл, Кентукки, США
РЕЗЮМЕ
Генетические аспекты патогенеза нефрита при системной красной волчанке изучены недостаточно, хотя данные исследований на животных указывают на определенную роль нуклеарного фактора транскрипции каппа В (NF-κB). Мы уже сообщали, что у трансгенных мышей ABIN1[D485N], экспрессирующих неактивную форму белка ABIN1, развивается волчаночно-подобное аутоиммунное заболевание, а в иммунных клетках наблюдается усиление активации NF-κB и митоген-активируемых протеинкиназ после стимуляции toll-подобных рецепторов. В настоящем исследовании мы показываем, что у мышей ABIN1[D485N] развивается прогрессирующий гломерулярный нефрит (ГН), имеющий сходство с волчаночным нефритом класса III/IV у человека. Для оценки клинического значения дисфункции ABIN1 мы генотипировали пять однонуклеотидных полимофризмов в гене TNIP1, кодирующем ABIN1, на образцах, полученных у пациентов из разных этнических групп (американцы европейского происхождения, афроамериканцы, азиаты, галла и латиноамериканцы), участвовавших во втором исследовании Ассоциации специалистов по волчанке «Large Lupus Association Study 2». Сравнивая случаи системной красной волчанки с нефритом и случаи системной красной волчанки без нефрита, мы выявили сильные ассоциации волчаночного нефрита с rs7708392 у американцев европейского происхождения и rs4958881 у афроамериканцев. При сравнении случаев волчаночного нефрита со здоровым контролем выявлена более сильная ассоциация с rs7708392 у американцев европейского происхождения, но не с rs4958881 у афроамериканцев. Наши данные дают основания полагать, что существуют ассоциирующиеся с риском возникновения волчаночного нефрита варианты гена TNIP1, которые могут быть механистически вовлечены в развитие заболевания через нарушение регуляции активности NF-κB и митоген-активируемых протеинкиназ.
КОММЕНТАРИЙ
Системная красная волчанка (СКВ) является мультисистемным аутоиммунным заболеванием, которое характеризуется патологическим иммунным ответом с синтезом аутоантител, образованием иммунных комплексов, Т-клеточной активацией и выработкой провоспалительных цитокинов.
Иммунный ответ при СКВ определяется множеством факторов, включая генетические и эпигенетические факторы, иммунную регуляцию, факторы окружающей среды и гормональный фон. Волчаночный нефрит (ВН) развивается приблизительно у 50% пациентов с СКВ и является основной причиной морбидности и смертности. Частота возникновения ВН различна в разных этнических группах, что указывает на важную роль генетических факторов в патогенезе заболевания.
Ядерный фактор транскрипции каппа B (NF-κB) регулирует экспрессию сотен генов, которые контролируют пролиферацию и выживаемость клеток, клеточный ответ на стресс, врожденный иммунитет и воспаление. При многих заболеваниях регуляция активности фактора NF-κB нарушена, особенно при заболеваниях, связанных с хроническим воспалением. Судя по результатам последних исследований, частота и тяжесть волчаночного нефрита также зависит от активности NF-κB.
Фактор NF-κB активируется самыми разными иммунными, воспалительными и стрессовыми стимулами через цитокиновые и toll-подобные рецепторы и регулируется сложной системой взаимодействующих белков. Катаболизм некоторых из этих белков происходит по убиквитиновому пути.
Важную роль в подавлении сигнального пути NF-κB играют два белка – убиквитин-модифицирующий A20 и убиквитин-связывающий ABIN1 (A20-связывающий ингибитор NF-κB 1). Пока неясно, каким образом ABIN1 подавляет активность NF-κB. Ранее авторы уже сообщали, что у трансгенных мышей ABIN1[D485N] с дефектным ABIN1 (делеция лизина в положении 63 и нарушение процесса образования поли-убиквитиновой цепи) усилен сигнальный путь NF-κB и митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) в B-клетках, макрофагах костномозгового происхождения и дендритных клеток, стимулированных агонистами TLR, и развивается СКВ-подобное аутоиммунное заболевание с увеличением селезенки и лимфатических узлов и наличием аутоантител в сыворотке.
Скрещивание мышей ABIN1[D485N] с мышами, дефектными по адаптерному белку MyD88 семейства TLR/IL-1R, приводило к подавлению аутоиммунитета, что указывает на зависимость роли белка ABIN1 в аутоиммунитете от TLR/IL-1R. В настоящем исследовании авторы показывают, что у мышей ABIN1[D485N] развивается диффузный пролиферативный ГН, похожий на ВН класса III/IV у человека. Они также обнаружили сильную ассоциацию двух однонуклеотидных полиморфизмов гена TNIP1, кодирующего ABIN1, с развитием ВН у человека.
Это выдающееся научное исследование на мышах открывает новые подходы к пониманию генетических основ развития нефрита при СКВ у человека.
Жак Шанар (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии
