Занятие 16
Применение метода количественной корреляции структура – активность для прогнозирования токсичности лекарственных веществ
Структура занятия:
I. Входной тест
II. Лабораторная работа «Применение метода ККСА для прогнозирования максимальной суточной дозы нестероидных противовоспалительных средств»
Целевые задачи:
- Познакомиться с основными принципами метода количественные корреляции структура-активность.
- Научиться рассчитывать топологические индексы химических веществ.
- Научиться анализировать корреляционные зависимости параметров терапевтической/токсической активности от топологических индексов.
Краткое теоретическое введение
Создание новых лекарственных средств диктует необходимость разработки доступных методов прогнозирования их терапевтических и токсических свойств на этапе отбора веществ-кандидатов. Для решения этой задачи в последние десятилетия стали использоваться топологические индексы, позволившие эффективно проводить ККСА (QSAR) - исследования (исследования количественных корреляций «структура-активность»). Использование ККСА-подходов позволяет количественно характеризовать физико-химические свойства лекарственного вещества и их влияние на биологическую активность лекарственного препарата. ККСА-исследования позволяют существенно ускорить создание нового лекарственного средства на этапе поиска вещества-кандидата, что связано с возможностью использования современного программного и аппаратного обеспечения, частично автоматизирующего данный этап работы.
Одним из перспективных направлений ККСА-исследований является разработка и применение дескрипторов химических веществ, в частности топологических индексов. Топологические индексы позволяют математически описать химическую формулу, что дает возможность осуществлять линейный регрессионный анализ зависимости «топологический индекс - биологическая активность» и статистическую обработку результатов исследований.
Первые попытки сопоставить биологическую активность и химические свойства соединений относятся к середине 19-го столетия. В 1863 г. Крос (Cros) обнаружил, что токсичность алифатических спиртов для млекопитающих возрастает по мере снижения растворимости спиртов в воде. В конце 19 в Мейер (Meyer) и Овертон (Overton) связали токсичность органических соединений с их липофильностью. В 20 в с развитием компьютерных вычислений метод ККСА вышел на новый уровень. Разработанные подходы к поиску биологической активности базировались на компьютерных алгоритмах. Индекс Холла использовали для изучения ингибирующей активности HIV-1 интегразы на флавоновые производные и для определения канцерогенной активности алифатических нитрозаминов. Индекс Винера был применен для прогнозирования антивирусной активности 5-винилпиримидиновых аналогов. Топологический индекс OASIS использовали для поиска бронхоспазмо-литической активности и токсичности теофиллиновых производных.
Для успешного поиска корреляционных зависимостей между биологической активностью и структурой химических соединений чрезвычайно важно осуществить выбор молекулярных дескрипторов, отражающих эту структуру. Различные дескрипторы могут описывать разные свойства молекул – топологию, геометрию, распределение заряда и др.
I. Примеры вопросов входного теста:
1. Для расчета топологического индекса Винера необходимо составить топологическую матрицу:
a) обхода
b) расстояния
c) смежности
2. Атомы этого элемента исключаются из расчета топологического индекса:
a) кислорода
b) азота
c) углерода
d) водорода
3. Выберите правильные утверждения:
a) топологический индекс является молекулярным дескриптором
b) размерность топологической матрицы зависит от числа связей
c) топологический граф основан на пространственном расположении атомов
d) индекс Винера является реберновзвешенным
e) биологическая активность зависит от химической формулы вещества
4. Для составления уравнения прямой линии регрессии необходимо рассчитать:
a) выборочный коэффициент регрессии
b) выборочный коэффициент корреляции
c) максимальную суточную дозу
5. Для оценки тесноты линейной корреляционной зависимости необходимо рассчитать:
a) выборочный коэффициент регрессии
b) выборочный коэффициент корреляции
c) максимальную суточную дозу
6. Значение диагонального элемента топологической матрицы расстояния зависит от:
a) типа химической связи между атомами
b) числа всех электронов в атоме
c) числа атомов в молекуле
II. Лабораторная работа «Применение метода ККСА для прогнозирования максимальной суточной дозы нестероидных противовоспалительных средств»
Задание 1
По представленной структурной химической формуле изониазида (рис. 16.1) с учетом данных в таблицах 16.1 и 16.2 построить топологическую матрицу расстояния (табл. 16.3) и рассчитать топологический индекс Винера.
Рис. 16.1. Структурная химическая формула изониазида.
Таблица 16.1
Значения Dii диагональных элементов топологической матрицы расстояния
(Dii=1-6/Zi)*
№ | Элемент | Dii |
1 | Углерод | 0 |
2 | Азот | 0,143 |
3 | Кислород | 0,25 |
4 | Сера | 0,625 |
5 | Фтор | 0,333 |
6 | Хлор | 0,647 |
7 | Фосфор | 0,6 |
* Zi – число всех электронов в атоме i
Таблица 16.2
Значения параметра Рij для связей различных атомов, используемых при расчете недиагональных элементов топологической матрицы расстояния (Рij=36/brZiZj) **
№ | Тип связи | Рij |
1 | С – С | 1 |
2 | С – С ароматическая | 0,67 |
3 | C – N ароматическая | 0,571 |
4 | C = O | 0,375 |
5 | N – N | 0,735 |
6 | C – N | 0,857 |
** Zi и Zj – число всех электронов в атомах i и j соответственно; br – кратность связи между атомами i и j.
Значения Dij недиагональных элементов топологической матрицы расстояния равны минимуму из всех возможных сумм Рij траекторий движения от атома i до атома j по топологическому графу.
Таблица 16.3
Топологическая матрица расстояния для изониазида
(атомы водорода при расчете не учитываются)
№ атома i\j | 1 N | 2 C | 3 C | 4 C | 5 C | 6 C | 7 C | 8 O | 9 N | 10 N |
1 N | ||||||||||
2 C | ||||||||||
3 C | ||||||||||
4 C | ||||||||||
5 C | ||||||||||
6 C | ||||||||||
7 C | ||||||||||
8 O | ||||||||||
9 N | ||||||||||
10 N |
Индекс Винера W = ∑ Dii + ½ ∑ Dij (при i>j),
где Dii – диагональный, Dij – недиагональный элемент топологической матрицы.
Задание 16.2
По представленным данным максимальной суточной дозы нестероидных противовоспалительных средств (табл. 16.4) с применением компьютерной программы ChemicDescript рассчитать топологические индексы Балабана (J), нанести данные на график зависимости максимальной суточной дозы (Dmax) от топологического индекса Балабана (J). Найти выборочное уравнение прямой линии регрессии «максимальная суточная доза(Y)» на «топологический индекс (X)»:
Y = ρy, x×X+b,
где ρy, x – выборочный коэффициент регрессии,
ρy, x = 
и
b = 
Составить таблицу 16.5 по рассчитанным данным (объем выборки n = 14).
Построить график найденного уравнения.
Таблица 16.4
Максимальная суточная доза некоторых нестероидных противовоспалительных средств
Название лекарственного средства | Максимальная суточная доза Dmax, ммоль | Индекс Балабана J |
1.Ацетилсалициловая кислота | 22,20 | |
2.Ибупрофен | 11,63 | |
3.Напроксен | 5,43 | |
4.Фенилбутазон | 1,14 | |
5.Мефенамовая к-та | 5,18 | |
6.Набуметон | 5,26 | |
7.Кеторолак | 0,47 | |
8.Кетопрофен | 1,18 | |
9.Индометацин | 0,28 | |
10.Сулиндак | 0,98 | |
11.Пироксикам | 0,09 | |
12.Мелоксикам | 0,03 | |
13.Диклофенак | 0,47 | |
14.Флюрбипрофен | 1,23 |
Таблица 16.5
Данные для расчета выборочного коэффициента регрессии
xi | yi | xi2 | xi×yi |
x1 = | y1 = | x12 = | x1×y1 = |
x2 = | y2 = | x22 = | x2×y2 = |
x3 = | y3 = | x32 = | x3×y3 = |
x4 = | y4 = | x42 = | x4×y4 = |
x5 = | y5 = | x52 = | x5×y5 = |
x6 = | y6 = | x62 = | x6×y6 = |
x7 = | y7 = | x72 = | x7×y7 = |
x8 = | y8 = | x82 = | x8×y8 = |
x9 = | y9 = | x92 = | x9×y9 = |
x10 = | y10 = | x102 = | x10×y10 = |
x11 = | y11 = | x112 = | x11×y11 = |
x12 = | y12 = | x122 = | x12×y12 = |
x13 = | y13 = | x132 = | x13×y13 = |
x14 = | y14 = | x142 = | x14×yi4 = |
∑ xi = | ∑ yi = | ∑ xi2 = | ∑ xi×yi = |
Задание 16.3
По данным задания 16.2 оценить тесноту линейной корреляционной зависимости, рассчитав выборочный коэффициент корреляции rB:
rB = 
,
где n – объем выборки, 
, 
- выборочные средние (=∑xi/n; =∑yi/n), Sx, Sy – выборочные средние квадратические отклонения:
Sx = 
’ Sy =
Составить таблицу 16.6 по рассчитанным данным (объем выборки n = 14).
Сделать вывод о тесноте линейной корреляционной зависимости топологического индекса с данным параметром биологической активности у исследованной группы лекарственных веществ, учитывая, что если выборочный коэффициент корреляции равен нулю, то X и Y не связаны линейной корреляционной зависимостью, а с возрастанием абсолютной величины выборочного коэффициента корреляции зависимость становится более тесной и при |rB| = 1 переходит в функциональную зависимость.
Таблица 16.6
Данные для расчета выборочных средних квадратических отклонений
xi | xi - | (xi - | yi | yi - | (yi - |
x1 = | y1 = | ||||
x2 = | y2 = | ||||
x3 = | y3 = | ||||
x4 = | y4 = | ||||
x5 = | y5 = | ||||
x6 = | y6 = | ||||
x7 = | y7 = | ||||
x8 = | y8 = | ||||
x9 = | y9 = | ||||
x10 = | y10 = | ||||
x11 = | y11 = | ||||
x12 = | y12 = | ||||
x13 = | y13 = | ||||
x14 = | y14 = | ||||
∑(xi - | ∑(yi - |
Литература для подготовки к работе на занятии:
1.Материалы лекций.
2.Токсикологическая химия: Учебник для вузов / Под ред. . – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – С. 74-81.
3. , , и др. Применение метода количественных корреляций струткруа-свойство для прогнозирования терапевтических характеристик на примере группы нестероидных противовоспалительных средств. – Химико-фармацевтический журнал. Т. 38.- №5. - 2004.- С.17-22.
