Причины мутаций

Причины мутаций

Мутации – это стойкие изменения структуры ДНК по сравнению с геномной ДНК вида.

Мутации появляются постоянно в ходе процессов, происходящих в живой клетке. Основные процессы, приводящие к возникновению мутаций — репликация ДНК, нарушения репарации ДНК и генетическая рекомбинация.

Классификация мутаций. В зависимости от размера поврежденного участка ДНК выделяют генные, хромосомные и геномные мутации. По локализации в клетке – соматические и генеративные (наследственные мутации, которые переходят в сегрегационный груз). Полезные мутации, вредные или нейтральные (оценивает естественный отбор).

Мутации также делятся на спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают самопроизвольно на протяжении всей жизни организма в нормальных для него условиях окружающей среды с частотой около 10−9 — 10− 12 на нуклеотид за клеточную генерацию.

Индуцированными мутациями называют наследуемые изменения генома, возникающие в результате тех или иных мутагенных воздействий в искусственных (экспериментальных) условиях или при неблагоприятных воздействиях окружающей среды.

Первичную мутацию иногда называют прямой мутацией, а мутацию, восстанавливающую исходную структуру гена, — обратной мутацией, или реверсией. Возврат к исходному фенотипу у мутантного организма вследствие восстановления функции мутантного гена нередко происходит не за счет истинной реверсии, а вследствие мутации в другой части того же самого гена или даже другого неаллельного гена. В этом случае возвратную мутацию называют супрессорной. Генетические механизмы, благодаря которым происходит супрессия мутантного фенотипа, весьма разнообразны.

Генные (точковые) мутации связаны с изменением нуклеотидной последовательности гена. Мутации генов приводят к появлению новых аллелей и являются источником генетической вариабельности (полиморфизма) в популяции. Они также являются причиной гибели клеток, наследственных и онкологических заболеваний человека.

По влиянию на экспрессию генов мутации разделяют на две категории: мутации типа замен пар оснований и типа сдвига рамки считывания (frameshift). Последние представляют собой делеции или вставки нуклеотидов, число которых не кратно трем, что связано с триплетностью генетического кода.

Молекулярные механизмы генных мутаций

Тип мутации	Причина повреждений	Молекулярные механизмы
Апуринизация	Спонтанно или при повышении температуры	Разрыв гликозидной связи между пурином и дезоксирибозой
Дезаминирование	Спонтанно или под действием HNO2	Потеря аминогруппы (NH2) цитозином и аденином. Цитозин превращается в урацил, аденин – в гипоксантин
Алкилирование (метилирование)	Действие на ДНК алкилирующих агентов - этилметансульфат	Присоединение метильной группы (CH 3) к гуанину, образуется метилгуанин
Образование тиминовых димеров	Действие УФ-излучения	Образование циклобутановых колец между двумя тиминами в цепи ДНК
Включение в цепь ДНК аналогов азотистых оснований (5’-БУ – аналог тимина)	Ошибки репликации, нарушение корректирующей активности ДНК-полимеразы	5’-БУ в редкой енольной форме может образовывать связь с гуанином, что приводит к замещению в ДНК пары А - Т на пару Г - Ц
Таутомеризация	Существование органических соединений в разных формах	Мутации типа замены
Разрывы цепи ДНК	Рентгеновские лучи, ионизирующее излучение	Делеции, транслокации, сдвиг рамки считывания, образование кольцевых молекул ДНК
Сдвиг рамки считывания	Встраивание интеркалирующих агентов в молекулу ДНК	Вставка дополнительного нуклеотида в следующем цикле репликации
Экспансия тринуклеотидов	Ошибки репликации	Вставка дополнительных повторов из трех нуклеотидов в последовательность гена

Репарация — способность клеток исправлять повреждения в молекулах ДНК, возникающие при нормальном биосинтезе ДНК в клетке или в результате воздействия физическими или химическими агентами. Репарация осуществляется специальными ферментными системами клетки. Ряд наследственных болезней (напр., пигментная ксеродерма, синдром Линча и др.) связан с нарушениями систем репарации.

Световая репарация. Начало изучению репарации было положено работами А. Келнера, который в 1948 году обнаружил явление фотореактивации (ФР), при котором происходит уменьшение повреждений, вызываемых ультрафиолетовыми (УФ) лучами, при последующем воздействии ярким видимым светом на клетки (световая репарация).

Позже было установлено, что фотореактивация - фотохимический процесс, протекающий с участием специального фермента (фотолиазы) и приводящий к расщеплению тиминовых димеров, образовавшихся в ДНК при поглощении УФ-кванта.

Темновая репарация. При изучении генетического контроля чувствительности бактерий к УФ-свету и ионизирующим излучениям была обнаружена темновая репарация - свойство клеток ликвидировать повреждения в ДНК без участия видимого света. Механизм темновой репарации облученных УФ-светом бактериальных клеток экспериментально подтвержден в 1964 Ф. Ханавальтом и Д. Петиджоном. Было показано, что у бактерий после УФ-облучения происходит вырезание поврежденных участков ДНК с измененными нуклеотидами и ресинтез фрагментов ДНК в образовавшихся пробелах.

Прямая репарация

Прямая репарация – это наиболее простой путь устранения повреждений в ДНК, в котором участвуют специфические ферменты, способные быстро (как правило, в одну стадию) устранять соответствующее повреждение и восстанавливать исходную структуру нуклеотидов. Так действует, например, O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза, которая снимает метильную группу с метилиованнного азотистого основания на один из собственных остатков цистеина. При этом сама метилтрансфераза инактивируется и затем разрушается.

Эксцизионная репарация

Эксцизионная репарация (англ. excision — вырезание) включает удаление повреждённых участков из ДНК и последующее восстановление нормальной структуры молекулы.

Устройство системы эксцизионной репарации

Каждая из систем репарации включает следующие компоненты:

фермент, "узнающий" поврежденные участки в цепи ДНК и осуществляющий разрыв цепи вблизи от повреждения (эндонуклеазы) фермент, удаляющий повреждённый участок ДНК (экзонуклеаза) фермент, синтезирующий фрагмент ДНК на месте удаленного участка ДНК (ДНК-полимераза) фермент, замыкающий последнюю связь в полимерной цепи и тем самым восстанавливающий её непрерывность (ДНК-лигаза)