Вирусный гепатит В
Острый гепатит В (ОГВ) - широко распространенная инфекция человека, вызываемая вирусом гепатита В; в клинически выраженных случаях характеризуется симптомами острого поражения печени и интоксикации (с желтухой или без нее), отличается многообразием клинических проявлений и исходов заболевания.
· История. В 1964 году американский ученый Бламберг (Blumberg) открыл антиген, названный им австралийским (HBsAg), а в 1970 Дейн (Dane) описал вирусоподобную частицу, которые вместе составляют возбудитель вирусного гепатита В. Возбудитель ВГВ отнесен к семейству Hepadnaviridae (hepar – печень, DNA-ДНК-содержащий).
· Строение вируса. Вирус гепатита В состоит из ядра-нуклеотида и оболочки, содержит 4 антигена. Оболочка, окружающая вирион, состоит из липидов и полипептидов, в которой находится HBs-антиген. Нуклеотид построен из молекул HBcAg, внутри которого расположены ДНК и фермент ДНК-полимераза. Ядерный протеин (нуклеопротеин, НВс-антиген) содержится в сердцевине вирионов, по этой причине НВс-антиген иногда называют Cor-антиген. У инфицированного человека этот антиген интегрирован в ядра гепатоцитов, в кровь он не поступает, поэтому отсутствует в наборе диагностических тестов ВГВ. НВе-антиген ассоциирован с НВс-антигеном, отщепляется от него при прохождении через мембрану гепатоцитов в период активной репликации вируса, в крови он определяется как отдельный, самостоятельный антиген. Четвертый антиген, называемый X-антигеном, определяется у больных вирусным гепатитом В, ускоряет репродукцию вируса, хотя вирус может размножаться и без него, активизирует репликацию других вирусов, участвующих в ко - и суперинфицировании организма, часто определяется у больных с хроническим ВГВ и каким-то образом связан с печеночноклеточным раком. Какое место занимает этот антиген в структуре вируса, и какая связь с ним остается пока неизвестным.
Синтез HBsAg происходит в цитоплазме гепатоцитов с избытком, где его меньшая часть расходуется для сборки вируса, а большая - поступает в кровь, где он циркулирует вместе с полноценными вирусными частицами. HBsAg имеет 8 субтипов, которые привязаны к определенным территориям. На территории Российской Федерации выявляются субтипы «ауw» и «аdw». По последовательности расположения нуклеотидов вирусы гепатита В разделяются на 8 генотипов, которые обозначаются буквами от А до Н, генотипы вируса географически районированы, принадлежность вируса к тому или иному генотипу влияет на его спонтанную элиминацию из организма или персистирование, а также эффективность лечения.
Вирус гепатита В (схема).
· Мутации вируса. Геном вируса включает в себе 4 гена: S-ген кодирует HBsAg, С-ген кодирует HBcAg, Р-ген-ДНК-полимеразу, Х-ген несет информацию о Х-белке. Ген С или Core-ген кодирует белок нуклеокапсида HBcAg, в который упаковывается ДНК в процессе сборки вируса. У гена С имеется pre-Core зона, в которой заложена информация о секреторном белке обозначенным HBe-антигеном. Белок Х или HBхAg является продуктом Х - гена. Вирус гепатита В способен к мутациям. Мутантные штаммы обнаружены во всех четырех генах вируса, которые не всегда, но могут приводить к изменению свойств вируса и течения инфекционного процесса. Мутация вируса по S-гену может является причиной вакцинорезистентности (вакцина против вирусного гепатита В содержит HBsAg), а также одной из причин ложноотрицательных диагностических тестов на HBsAg. Наличие HBsAg – отрицательных форм гепатита затрудняют диагностику ГВ. Мутации в pre-Core зоне могут приводить к прекращению синтеза HBe-антигена, при этом в сыворотке крови могут обнаруживаться анти - HBe, при одновременной циркуляции в крови ДНК HBV. HBe-негативные мутанты вируса HB оказывают влияние на клиническое течение ВГВ и снижают эффективность интерферонотерапии. В частности, в отсутствие HBeAg происходит иммунная атака на гепатоциты, содержащие на своей мембране HBcAg, что приводит их к разрушению, а инфекционный процесс приобретает фульминантное течение. С мутациями в Р-гене связывают резистентность к лечению ламивудином, значение мутаций по Х-гену – изучается.
· Инфекциозность. Особенностью вируса является его высокая инфекциозность. Для заражения вирусом достаточно 10-100 вирусных частиц. Сыворотка крови, содержащая вирус представляет опасность в разведении 10-7- 10-8.
·
|
· Основными источниками ВГВ являются больные хроническими формами, носители вируса и больные ОГВ. Наибольшую эпидемиологическую опасность представляют "носители" ВГВ (HBsAg, особенно при наличии HBeAg в крови). В крови больного вирус появляется до проявления болезни еще в инкубационном периоде до возникновения клинических симптомов и биохимических сдвигов в крови. Кровь остается заразной в течение всего острого периода болезни, а также при хронических формах заболевания и носительстве, которые формируются в 5-10% случаев после перенесенного заболевания. ВГВ содержится в различных секреторных выделениях организма (половых секретах, слюне и др.).
· Механизмы передачи ВГВ – контактный и вертикальный. Пути передачи половой (естественный) и артифициальный (искусственный), которые реализуются через поврежденные кожные покровы и слизистые оболочки. Факторами передачи возбудителя являются кровь, биологические секреты, сперма, вагинальное отделяемое, слюна, желчь и др. Вертикальный механизм передачи реализуется в перинатальном, пренатальном и интранатальном периодах. В большинстве случаев заражение происходит при прохождении родовых путей матерей носителей HBsAg, больных ОГВ или ХГВ (интранатально). Единственным естественным путем передачи вируса гепатита В является половой. По имеющимся данным роль полового пути передачи составляет свыше 25% от общего количества заражений, причем риск заражений возрастает с увеличением числа сменяемых половых партнеров. Во всех остальных случаях проникновение вируса в организм хозяина осуществляется с помощью артифициальных путей. На бытовом уровне вирус передается через контаминированные вирусом различные предметы гигиены (бритвенных и маникюрных принадлежностей, зубных щеток, полотенец, ножниц и т. д.), в медицинских учреждениях во время проведения лечебно-диагностических парентеральных манипуляций (забор материалов для исследования, инъекции лекарственных средств, хирургические, гинекологические, стоматологические вмешательства), при трансфузиях крови и ее компонентов. В передаче ВГВ значительное место занимают немедицинские инвазивные процедуры: введение психоактивных препаратов, нанесение татуировок, выполнение ритуальных обрядов и других манипуляций (проколы мочки уха, косметические процедуры и др.).
· Патогенз. Репликация вируса происходит преимущественно в клетках печени, однако она может происходить и в других органах и тканях, но менее интенсивно (в клетках почек, поджелудочной железы, костного мозга, лимфоцитах). Репликация вируса начинается с взаимодействия рецепторов мембраны гепатоцита и поверхностного HBsAg, при этом разрушается наружная оболочка гепатоцита и нуклеокапсид (Core-частица) проникает в клетку. Core-частица при этом выполняет функцию транспортного средства для доставки ДНК вируса к ядру гепатоцита. На поверхности ядерной мембраны происходит деструкция нуклеокапсида с высвобождением ДНК HBV с последующим ее проникновением в ядро, где она становится матрицей для формирования новых вирусов.
Взаимодействие HBV с клеткой реализуется двумя путями. Первый из них - репликативный, когда происходит репликация ДНК HBV с последующим синтезом вирусных белков и формированием новых вирусных частиц. Второй путь – интегративный, в процессе которого происходит встраивание ДНК HBV в геном гепатоцита. Границей между репликативной и интегративной фазами является сероконверсия HBeAg в соответствующие антитела (анти-HBeAg). Из сыворотки крови исчезает ДНК, из ткани печени HВсAg. В гепатоците ДНК HBV может присутствовать одновременно в двух формах репликативной и интегративной. Клеточная ДНК с интегрированной в нее вирусной ДНК может существовать достаточно долго, иногда пожизненно, при этом элиминация вируса становится трудной и даже невозможной задачей. С другой стороны с интегрированной вирусной ДНК считывается информация о HBs-антигене с последующем его синтезом инфицированным гепатоцитом и секрецией его в кровеносное русло. Интеграцией ДНК HBV в геном гепатоцита объясняется хроническое течение, бессимптомное носительство и развитие гепатоцеллюлярной карциномы при HBV-инфекции. HBV не оказывает прямого цитопатического действия. Его повреждающее действие на печень иммуноопосредовано: цитолиз гепатоцитов, содержащих НВсАg и НВеАg, осуществляется с участием цитотоксических Т-лимфоцитов, в условиях образования избытка анти-HBcAg и образования на поверхности мембраны гепатоцитов комплекса НВсАg/анти-HBc. Цитолиз начинается с локальных повреждений поверхности клетки, ведущих к нерегулируемой проницаемости клеточной мембраны. В результате осмотического электролитного дисбаланса происходит задержка жидкости в гепатоцитах и их набухание. Изменяется уровень физиологических концентраций реагирующих веществ, нарушается регуляция активности ферментных систем в цитоплазме. Распространение процесса дезинтеграции мембран клеток на внутриклеточные органеллы, разрушение их стенок приводит к нарушению внутриклеточных обменных процессов и освобождает активные гидролитические ферменты лизосом, разрушающие основные компоненты клетки: белки, нуклеиновые кислоты и др., а также сопровождается повреждениями внутритканевых капилляров, инфильтрацией плазменных элементов и локальным усилением фагоцитарной активности. Развивается паренхиматозное некротическое воспаление печени. Ограниченное функционирование печени при активном цитолизе и дальнейшем развитии некроза ведет к постепенному снижению участия печени в белковом, липидном и других видах обмена. Нарушается функция детоксикации, внутренняя среда организма накапливает токсические вещества аутолиза печени, нарушается утилизация продуктов метаболизма. Развиваются взаимосвязанные процессы эндотоксикоза организма и аллергии.
· Острая циклическая желтушная форма вирусного гепатита В Продолжительность инкубационного периода - от 6 нед. до 6 мес., иногда длиннее. Преджелтушный (продромальный) период протекает в виде артралгического, астено-вегетативного, диспепсического, синдромов или их сочетания, длится в среднем от 4 до 10 дней, реже - укорачивается или затягивается до 3-4 недель. Лихорадка – субфебрильная, редко повышается до фебрильной. В конце преджелтушного периода увеличиваются печень и селезенка, появляются признаки нарушения билирубинового обмена (темная моча и ахоличный кал). У части больных (10%) отмечаются экзантема, (обычно уртикарная), признаки васкулита. При лабораторном обследовании в продромальном периоде в моче обнаруживают уробилин, затем прямой билирубин, в крови – повышенный уровень фементов –АЛТ, АСТ. В начале желтушного периода самочувствие больного не улучшается (как это бывает при ВГА). Интоксикация продолжает нарастать, сохраняются слабость, раздражительность, головная боль, поверхностный сон, снижение аппетита до анорексии (при тяжелых формах), тошнота, иногда рвота. Больных беспокоит также чувство тяжести в эпигастральной области и правом подреберье, особенно после еды. Первоначально желтушное окрашивание приобретают склеры, слизистая оболочка твердого неба и уздечка языка, позднее окрашивается кожа. Интенсивность желтухи обычно соответствует тяжести течения болезни. У трети больных отмечается зуд кожи, интенсивность которого не коррелирует со степенью желтухи. Часто определяются гипотензия, брадикардия, приглушенность тонов сердца и систолический шум, обусловленные ваготоническим эффектом желчных кислот. Язык больных обычно покрыт белым или бурым налетом. Могут наблюдаться боли в эпигастрии и правом подреберье, связанные вследствие растяжения капсулы печени, перигепатита, холангиогепатита. Печень увеличена, больше за счет правой доли, пальпация ее болезненна, консистенция эластическая или плотноэластическая, поверхность гладкая. Иногда гепатомегалия пальпаторно не выявляется, но определяется при определении размеров печени по Курлову или при УЗИ. Селезенка также увеличивается, но несколько реже. Продолжительность желтушного периода - 2-6 нед. с колебаниями от нескольких дней до нескольких месяцев.
При тяжелых формах болезни (30-40% случаев) значительно выражен синдром интоксикации в виде астении, головной боли, анорексии, тошноты и рвоты, инсомнии и эйфории, часто возникают признаки геморрагического синдрома в сочетании с яркой ("шафранной") желтухой. В случаях тяжелого течения дополнительно появляются головокружение, мелькание «мушек» перед глазами, резко выраженная адинамия, тахикардия, болезненность в области печени при пальпации, наклонность к задержке жидкости, нередко сокращением размеров печени и появлением "печеночного запаха" изо рта. Возможна лихорадка с нейтрофильным лейкоцитозом, падение протромбинового индекса, более высокое повышение АСТ по сравнению с АЛТ. При дальнейшем прогрессировании тяжелого течения активность аминотрансфераз падает, а уровень билирубина повышается, и заболевание может осложниться острой печеночной энцефалопатией (ОПЭ). Резко нарушены все функциональные тесты печени. Прогностически неблагоприятным является понижение протромбинового индекса до 50% и ниже. При неосложненном течении тяжелые формы заканчиваются выздоровлением через 10-12 недель и более. Самым серьезным осложнением тяжелых форм ГВ является острая печеночная недостаточность, развивающаяся при диффузном поражении печени у 4-10% больных этой формой болезни.
Сокращение размеров печени на фоне прогрессирующей желтухи и интоксикации - неблагоприятный признак, указывающий на развивающуюся гепатодистрофию. У некоторых больных возникает эйфория, которая может быть предвестником энцефалопатии, но создает обманчивое впечатление улучшения состояния. Наряду с вышеперечисленными симптомами появляется сонливость, «хлопающий» тремор кистей рук, стереотипность в ответах, уменьшение размеров печени и боли в правом подреберье (I степень ОПЭ, прекома). При II степени ОПЭ появляется спутанное сознание, потеря ориентации в месте и времени, однообразные повторные возгласы, двигательное возбуждение, может появиться печеночный запах изо рта. При III степени ОПЭ нарушается словесный контакт, сохраняется лишь реакция на боль, затем наступает глубокая кома (IV степень ОПЭ), при которой отмечается резкое падение сулемовой пробы и протромбинового индекса при повышении времени рекальцификации свободного гепарина, тромбинового времени.
Фаза угасания желтухи обычно более продолжительная, чем фаза нарастания. Она характеризуется постепенным улучшением состояния больного и восстановлением показателей функциональных печеночных тестов. Однако у ряда больных развиваются обострения, протекающие, как правило, более легко. В период реконвалесценции (2-12 мес.) симптомы болезни исчезают, но длительно сохраняются астеновегетативный синдром, чувство дискомфорта в правом подреберье. У части больных возможны рецидивы с характерными клинико-биохимическими синдромамиПри безжелтушной форме ВГВ болезнь может протекать со всеми симптомами острого вирусного гепатита за исключением симптомов связанных с нарушением билирубинового обмена. Несмотря на более легкое течение, этот процесс часто носит затяжной характер с возможным переходом в хроническую форму.
Субклиническая форма ВГВ (инапарантная) протекает без клинических проявлений, но со всеми изменениями лабораторных показателей, включая вирусологические и биохимические, кроме билирубинемии. Острая циклическая форма ГВ с холестатическим синдромом характеризуется отчетливым преобладанием и длительным существованием признаков холестаза.
Плотная консистенция печени, особенно правой доли, заостренный край, сохраняющиеся после исчезновения желтухи, могут свидетельствовать о переходе болезни в хроническую форму.
· Хронический процесс реализуется в режиме продолжительных ремиссий, сменяющихся периодическими длительными обострениями процесса повреждения печени с проявлениями астено-вегетативного синдрома и гепатоцелюлярной недостаточности. Патогенетически процесс обострения хронической инфекции обусловлен активацией вирусной репликации в печени. Длительно протекающее некротическое воспаление может постепенно привести к циррозу — процессу, сопровождающемуся выраженной деформацией и перерождением паренхимы печени. Разрастающаяся при этом соединительная ткань замещает гепатоциты и обусловливает дальнейшую функциональную недостаточность печени. Возможно развитие первичного рака печени.
· Исход острого ВГВ, выздоровление или переход в хроническую форму, зависят от иммунного ответа организма: продукции эндогенного интерферона, реакции естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, антителозависимых киллеров, а также реакции макрофагов и антител на антигены ВГВ
· Лабораторная диагностика ВГВ. Антигены и антитела (маркеры) вирусного гепатита В.
HBsAg – появляется в крови примерно через 6 недель после заражения, до появления биохимических нарушений в сыворотке крови, исчезает через 3 месяца. Свидетельствует об инфицировании организма вирусом гепатита В, но не идентифицирует клиническую форму болезни. Выявляется как при острой, так и хронической формах болезни.
Анти-HBs - выявление этих антител свидетельствует о перенесенной болезни, является признаком полного выздоровления больного и приобретения противовирусного иммунитета. Эти же антитела выявляются и после вакцинации. При остром вирусном гепатите появляются в период ранней реконвалесценции и сохраняются годы.
HBeAg – маркер фазы размножения вируса, коррелирует с продолжающейся репликацией вируса и контагиозностью. В периферической крови определяется с конца инкубационного периода, в продромальном и в течение первой недели желтушного. Персистенция в течение более 10 недель свидетельствует о хронизации.
Анти-HBe – появление этого маркера свидетельствует о прекращении размножения вируса и наступающем выздоровлении, в периферической крови определяется после исчезновения HBeAg. В случае мутации вируса, размножение вируса продолжается при отсутствии HBeAg и наличии Анти-HBe (HBe- негативный гепатит).
HВсAg – в периферической крови не выявляется.
Анти-HBc Ig M - антитела острой фазы ВГВ. В периферической крови появляются во второй половине инкубационного периода, вскоре после появления HBsAg, и сохраняются вплоть до периода реконвалесценции. Вместе с HBsAg эти антитела являются определяющими в установлении диагноза вирусного гепатита В. При хроническом ВГВ в фазе обострения в крови выявляются одновременно с анти-HBc IgG
Анти-HBc Ig G – иммуноглобулины, обеспечивающие вторичный иммунный ответ на присутствие вируса гепатита В, в частности, HВсAg. Концентрация их нарастает во второй половине периода реконвалесценции и сохраняются пожизненно. При хроническом процессе определяются в крови в повышенной концентрации. Обнаружение анти-HBc Ig G вместе с Анти-HBs свидетельствует о перенесенной болезни, в сочетании с HBsAg – о персистировании вируса, в сочетании с HBsAg и с анти-HBc Ig M – об обострении хронического процесса.
Выявление ДНК ВГВ в сыворотке крови и биоптате печени методом ПЦР является прямым детектором инфицирования организма вирусом ГВ, которое позволяет:
- при остром процессе выявить возбудителя гепатита В в среднем на 20 дней раньше, чем HBsAg.
-выявить мутантные штаммы.
- определять генотип вируса
-выявить скрытые формы вирусного гепатита В.
-проводить количественную оценку уровня ДНК HBV.
-проводить мониторинг активности вирусной репликации у носителей HBsAg.
-контролировать эффективность противовирусной терапии.
Диагностическая ценность каждого из этих маркеров определяется их сочетанием и динамикой. Для установления факта инфицированности организма вирусом гепатита В иногда достаточно выявления только HBsAg, для диагностики острого процесса нужно минимум два показателя (HBsAg и Анти-HBc IgM), а для рассмотрения всех аспектов хронического течения этой патологии необходим анализ всего набора маркеров ВГВ.
Противоэпидемичесие и профилактические меры.
Все переболевшие острыми формами ГВ и больные хроническими вирусными гепатитами подлежат обязательному диспансерному наблюдению по месту жительства. Клинический осмотр, биохимические, иммунологические и вирусологические тесты проводят через 1, 3, 6 месяцев после выписки из стационара, если больной был выписан с повышенными аминотрансферазами, осмотр проводят уже через 10-14 дней. Переболевшие ОГВ возвращаются к производственной деятельности и учебе не ранее чем через месяц после выписки при условии нормализации лабораторных показателей, но с освобождением от тяжелой физической работы и спортивных занятий в течение 6-12 месяцев. "Носители" HBs – антигена находятся на диспансерном наблюдении постоянно до получения отрицательных результатов исследований на HBsAg и обнаружения анти-HBs.
Меры в отношении источника инфекции. Больные острым вирусным гепатитом В и хроническим в период обострения подлежат госпитализации. С момента выявления и до госпитализации в очаге инфекции проводится текущая дезинфекция. Дезинфекции подвергаются все предметы личной гигиены и вещи, непосредственно соприкасающиеся с кровью, слюной и другими биологическими жидкостями больного с учетом высокой устойчивости возбудителя во внешней среде. После госпитализации больного проводится заключительная дезинфекция. За контактными лицами устанавливается наблюдение в течение 6 месяцев с определением активности ферментов, HBSAg и анти-HBS.
В лечебно-профилактических учреждениях обеспечивается соблюдения режимов дезинфекции и стерилизации, при проведении инвазивных манипуляций и оперативных вмешательств максимально возможно используются одноразовые инструменты, все манипуляции выполняются только в перчатках. Медицинский персонал при приеме на работу обследуется на выявление маркеров гепатитов и вакцинируется против ВГВ.
Лучшей мерой профилактики является вакцинация рекомбинантной вакциной по полной схеме. Вакцинация против ВГВ введена в календарь профилактических прививок, взрослое население вакцинируется по группам риска, куда включены и медицинские работники.
Для профилактики посттрасфузионного гепатита:
Не допускаются к донорству лица:
-перенесшие в прошлом гепатиты независимо от давности заболевания и этиологии;
-с наличием маркеров вируса ГВ в сыворотке крови;
-с хроническими заболеваниями печени, в том числе токсической природы и неясной этиологии;
-с клиническими и лабораторными признаками патологии печени;
-лица, считающиеся контактными с больными ОГВ, ХГВ, "носителями" HBsAg;
-имеющие за последние 6 месяцев переливания крови и ее компонентов;
-перенесшие оперативные вмешательства, в том числе аборты, в период до 6 месяцев со дня оперативного вмешательства;
-наносившие татуировки или лечившиеся иглоукалыванием в течение 6 месяцев с момента окончания процедур.
К донорству допускаются здоровые лица с нормальными показателями активности ферментов и отсутствием HBsAg.
Донорская плазма крови карантинизируется в течение 6 месяцев, в лечебно-профилактических учреждениях запрещается использование некарантинизированной плазмы.
Противоэпидемические и профилактические меры в отношении беременных женщин с ОГВ включают обязательную госпитализацию в инфекционные стационары, а рожениц, больных ХГВ и носителей ВГВ - в специализированные отделения (палаты) роддомов с обеспечением строгого противоэпидемического режима. Новорожденным, родившимся от матерей - носителей HBsAg, больных ГВ или перенесших ГВ в третьем триместре беременности вакцинация против ГВ проводится в соответствии с национальным календарем профилактических прививок. Все дети, родившиеся от женщин с ОГВ и ХГВ и носителей ВГВ, подлежат диспансерному наблюдению врачом-педиатром совместно с инфекционистом в течение одного года с биохимическим определением активности АлАТ и исследованием на HBsAg в 3, 6 и 12 месяцев.
