II Лекарственные средства группы простых и сложных эфиров

II Лекарственные средства группы простых и сложных эфиров

ПРОСТЫЕ ЭФИРЫ – продукты замещения атома водорода в гидроксиле спирта радикалом. Общая формула простых эфиров: R-O – R1.

СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ – это производные кислот, у которых атом водорода в карбоксильной группе замещен радикалом. Общая формула сложных эфиров:

Номенклатура простых и сложных эфиров

Простые эфиры называются по радикалам, которых входят в их состав. Например, CH3-O-CH3 – диметиловый эфир, C2H5-O-C2H5 – диэтиловый эфир. По международной номенклатуре простые эфиры обозначают как производные углеводородов, в которых атом водорода замещен алкоксигруппой (RO-). В таком случае, простой эфир CH3-O-CH3 – метоксиметан, C2H5-O-C2H5 – этоксиэтан и т. д. Изомерия простых эфиров зависит от изомерии радикалов, которые могут иметь прямую или разветвленную цепь.

Сложные эфиры в большинстве случаев называют по тем кислотам и спиртам, остатки которых участвуют в их образовании: CH3COOC2H5 – этиловый эфир уксусной кислоты или этилацетат.

Физико-химические свойства

Простые эфиры (низкомолекулярные) это газообразные вещества, либо бесцветные легкоподвижные жидкости. Легче воды, не растворяются в ней. Кипят при низкой температуре.

Простые эфиры обладают намного меньшей реакционной способностью, чем спирты. Не обладают кислотными свойствами, в кислой среде ведут себя как основания Льюиса (за счет наличия неподеленных пар электронов на атоме кислорода). При нагревании алифатических эфиров в смеси с концентрированной иодоводородной кислотой происходит образование иодалканов. Простые эфиры очень легко воспламеняются. При горении простых эфиров образуются обычные продукты.

Сложные эфиры жидкости, легче воды, летучие, с характерным запахом. Плохо растворяются в воде. Низкокипящие жидкости.

Среди основных химических свойств следует отметить основную реакцию: гидролиз сложных эфиров с образованием исходных спирта и кислоты, сложные эфиры восстанавливаются водородом с образованием двух спиртов и под действием аммиака сложные эфиры образуют амиды соответствующих кислот.

Номенклатура лекарственных средств

Простые эфиры

*Эфир медицинский

Aether medicinalis

C2H5-O-C2H5

*Эфир для наркоза стабилизированный

Aether pro narcosi stabilisatum

MHH: Diethyl ether

C2H5-O-C2H5

Сложные эфиры

*Нитроглицерин

Nitroglycerinum

МНН: Nitroglycerin

Пропантриола-1,2,3-тринитрат (1,2,3-тринитропропантриол)

Источники и способы получения

Диэтиловый эфир получают по реакции дегидратации из этилового спирта при 1350С:

В качестве специфических примесей в лекарственном средстве могут присутствовать кислоты (как органические - уксусная, так и неорганические - серная), непредельные соединения (виниловый спирт), перекисные соединения. Применяемые в медицине лекарственные средства эфир диэтиловый и эфир для наркоза отличаются по степени очистки.

Нитроглицерин получают по реакции этерификации глицерина концентрированной азотной кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты при пониженной температуре:

В качестве специфической примеси в лекарственном средстве может присутствовать диэтиленгликольдинитрат (предельное содержание его определяют в лекарственных формах нитроглицерина и в спиртовом растворе):

Описание и растворимость

Диэтиловый эфир – бесцветная прозрачная легкоподвижная летучая жидкость, имеет своеобразный запах и жгучий вкус. Растворяется в 12 частях воды, смешивается в любых соотношениях с этанолом, хлороформом, бензолом, жирными маслами. Огнеопасен.

Нитроглицерин это бесцветная или слегка желтоватая маслообразная жидкость. Практически нерастворим в воде, растворим в спирте и диэтиловом эфире. Взрывоопасен (при повышении температуры и встряхивании). Чаще всего в фармацевтической промышленности используют 1% спиртовый раствор нитроглицерина - бесцветная прозрачная жидкость со слабым характерным запахом.

Способы установления подлинности

1.  Физические константы

Для лекарственных средств группы простых эфиров подлинность устанавливают по значениям физических констант:

- плотность;

- температурные пределы перегонки.

Лекарственное средство – эфир для наркоза, согласно НД, имеет более узкие интервалы значений физических констант.

Нитроглицерин имеет значение плотности: 1,601 и значение показателя преломления 1,4744. Спиртовой раствор нитроглицерина 1% имеет значение плотности: 0,829.

2.  Химические способы установления подлинности

Для установления подлинности нитроглицерина используется реакция щелочного гидролиза. После гидролиза доказывают образовавшиеся продукты гидролиза: глицерин и нитрат-ионы.

Глицерин обнаруживают акролеиновой пробой, а нитрат-ионы по реакции с дифениламином.

При оценке качества таблеток нитроглицерина по 0,005 г действующее вещество определяют методом ВЭЖХ. Идентифицируют по времени удерживания: экспериментально полученное время удерживания (tудерж) должно совпасть со временем удерживания, приведенным в ФС или в спецификации (при заданных условиях опыта).

Чистота (доброкачественность)

В лекарственных средствах: эфир медицинский и эфир для наркоза определяют:

- допустимое содержание кислот – по реакции нейтрализации водных извлечений;

- предельное содержание нелетучих примесей по сухому остатку;

- предельное содержание влаги (методом К. Фишера) – акваметрия - метод основан на свойстве йода количественно окислять диоксид серы (SO2) до сернистого ангидрида (SO3) только в присутствии воды. Фишера представляет собой раствор диоксида серы, йода и пиридина в безводном метиловом спирте.

SO2 + I2 + H2O ® SO3 +2HI

При определении содержания воды методом К. Фишера точную навеску ЛС (эфир для наркоза или эфир медицинский), помещают в сухую колбу вместимостью 100 мл, в которую предварительно внесено 5 мл метилового спирта. Перемешивают 1 мин. и титруют реактивом Фишера, прибавляя его при приближении к конечной точке по 0,1-0,05 мл. Для расчета содержания воды используют расчетную формулу приведенную в ОФС ГФ XII.

Конец титрования может быть определен как визуально, по изменению окраски от желтой до красновато-коричневой, так и электрометрическим титрованием «до полного прекращения тока» (амперометрия).

- предельное содержание альдегидов по реакции с реактивом Несслера;

- отсутствие посторонних пахучих веществ.

В эфире для наркоза стабилизированном определяется предельное содержание стабилизирующих веществ (п-фенилендиамин) спектрофотометрическим методом в УФ-области (λ = 309 нм). Содержание стабилизирующего вещества не должно превышать 0,000015%.

В 1% спиртовом растворе нитроглицерина определяют предел кислотности – по кислотно-основным индикаторам и предельное содержание этилового спирта. Метод ТСХ используют для определения специфической примеси - диэтиленгликольдинитрата. Определяют хроматографируя параллельно стандартный образец и испытуемый раствор: пятно примеси в испытуемом образце по величине и интенсивности окраски не должно превышать пятна в стандарте.

Количественное определение

Для определения количественного содержания нитроглицерина в 1% спиртовом растворе рекомендован ФС спектрофотометрический метод в видимой области. Метод основан на свойстве окрашенных растворов поглощать монохроматический свет в видимой области спектра. В качестве фотометрической реакции используется реакция образования аммонийной соли 6-нитрофенол-2,3-дисульфокислоты, которая образуется в результате взаимодействия фенол-2,4-дисульфокислоты с азотной кислотой, полученной после кислотного гидролиза нитроглицерина.

Рабочая длина волны – 410 нм. Способ определения содержания действующего вещества: по стандартному раствору. В качестве стандартного образца используется раствор калия нитрата. В расчетах концентрацию стандарта приводят к концентрации нитроглицерина через коэффициент пересчета: Кпер = 1М. м. нитроглицерина/3М. м. калия нитрата = 227,09/3×101,11 = 0,7484

Для определения количественного содержания действующего вещества в таблетках нитроглицерина по 0,005 г и в других лекарственных формах (спрей, азрозоль, пролонгированные формы) используется метод ВЭЖХ.

Из возможных химических методов следует отметить алкалиметрический метод гидролиза в присутствии окислителя (водорода пероксид). Окислитель добавляется для того, чтобы исключить реакцию между продуктами гидролиза (глицерин и натрия нитрат):

C3H5(ONO2)3 + 5NaOH → NaNO3 + 2NaNO2 + CH3COONa + HCOONa + 3H2O

NaOH + HCl = NaCl + H2O

Zнг = 5; f = 1/5

Хранение

Лекарственные средства группы простых и сложных эфиров хранят в промышленной упаковке, в прохладном месте в соответствии с приказами МЗ по хранению огнеопасных и взрывоопасных веществ.

Фармакологическое действие и применение в медицине

Эфир для наркоза используется редко, только в составе смесей для ингаляционного вводного наркоза. Эфир медицинский используется в фармацевтическолй промышленности для производства галеновых лекарственных препаратов.

Нитроглицерин, точнее его 1% спиртовый раствор, используется для производства лекарственных форм нитроглицерина: таблетки, капсулы, спрей, ТДС и т. д. Нитроглицерин в настоящее время рассматривается как препарат заместительной терапии: у больных стенокардией снижена выработка ЭРФ (эндотелиальный релаксирующий фактор, который содержит нитрозогруппу), т. е. нитроглицерин пополняет резерв ЭРФ в стенках коронарных сосудов.

Основной недостаток нитроглицерина это его неустойчивость (гидролиз по сложноэфирной группе) и побочные эффекты, связанные с основным фармакологическим действием.