УДК 616.151.4:612.115.3:616.72-002.77
ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ ТРОМБОФИЛИИ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ, ПУТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ
([email protected]), ,
(bublikov.)
ГБОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет
Министерства здравоохранения России, г. Барнаул, Россия
HAEMORHEOLOGICAL THROMBOPHYLIA IN RHEUMATOID ARTHRITIS: CONDITION OF THE PROBLEM, WAYS OF PHARMACOLOGICAL CORRECTION
andrienko a.v., Lychev v.g., usynin v.v., bublikov d.s.
Altay state medical university
The paper is devoted to issues of diagnostics and pharmacological correction of haemorheological thrombophylia in rheumatoid arthritis. Disorder of viscous features of blood in patients with rheumatoid arthritis is expressed as blood and plasma viscosity increase as well as erythrocytes viscosity index increase. At the background of rheological alteration data the rise of spontaneous erythrocyte aggregation took place. At the aimed of correction of blood features viscosity disorders revealed it is recommended to use rheoprotector – pentoxifyllin (Trental®, Sanofi-aventis). In this case blood viscosity, erythrocytes viscosity index and their spontaneous aggregation is significantly reduced.
Keywords: rheumatoid arthritis, hemorheology, blood viscosity, plasma viscosity, erythrocytes rigidity index, spontaneous and stimulated aggregation of erythrocytes, pentoxiphyllin.
Резюме. Статья посвящена вопросам диагностики и фармакологической коррекции гемореологических тромбофилий при ревматоидном артрите. Нарушение вязкостных характеристик крови больных ревматоидным артритом выражается в виде повышения вязкости цельной крови и плазмы, а также повышения коэфициента жёсткости эритроцитов. На фоне данных реологических именений происходит повышение спонтанной эритроцитарной агрегации. С целью коррекции выявленных нарушений вязкостных свойств крови целесообразно применение реопротектроа – пентоксифиллина (Трентал®, Sanofi-aventis), на фоне чего статистически значимо снижается вязкость крови, коэфициент жёсткости эритроцитов и их спонтанная агрегация.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, гемореология, вязкость крови, вязкость плазмы, коэфициент жёсткости эритроцитов, спонтанная и стимулированная агрегация эритроцитов, пентоксифиллин.
Введение. Ревматоидный артрит (РА) относится к группе социально-значимых заболеваний с высоким процентом распространенности (около 1%), поражением лиц трудоспособного возраста и неуклонно-прогредиентным течением с ранней инвалидизацией и преждевременной смертностью [1;2]. Основная причина летальности больных РА не отличается от таковой для общей популяции и кроется в смерти от атеротромботических осложнений болезней системы кровообращения [3;4]. При этом для системного РА лидирующей причиной инвалидизации и смертности являются тромботические осложнения иммунного васкулита [5;6;7;8;9]. Кроме влияния «классических» факторов риска (ФР) кардиоваскулярной патологии на развитие атеротромботических событий, больные РА подвержены воздействию «внутринозологических» ФР: хронический воспалительный фон, развитие мультифокального васкулита, побочное действие глюкокортикоидов, нестероидных противовоспалительных средств, иммунодепрессантов и цитостатиков. Эти «новые» ФР сосудистой патологии способны запускать каскад повреждения эндотелия, вызывать проатерогенный сдвиг липидограммы и протромботический сдвиг в системе гемокоагуляции [10;11]. Эндотелиальная дисфункция, возникающая у больных РА, способствует формированию стенозирующих и окклюзионных нарушений гемодинамики атеросклеротического генеза, вызывающих стаз крови на определённых участках макроциркуляции [12;13]. Иммунный васкулит при РА в своём патогенезе имеет общие черты с «триадой тромбоза», сформированной в начале ХХ века R. Wirchoff, а именно: повреждение сосудистого эндотелия, стаз крови и прокоагуляционные изменения в системе гемостаза. Таким образом, РА сам по себе является ФР атеротромбоза, хотя в условиях современной терапии эти проявления протекают скрыто. Исходя из вышесказанного, целесообразно в схему ведения больных РА включать препараты, оказывающие протективное воздействие на систему микроциркуляции крови. Однако для целенаправленного и обоснованного их назначения необходимо детальное исследование всех аспектов системы гемостаза и гемореологии при РА.
На сегодняшний день достаточно подробно описаны циркулирующие в сыворотке крови больных РА маркёры гиперкоагуляции по системе «классических факторов» гемостаза [9;14]. Изучены мутации в системе генов, кодирующих синтез факторов свёртывания, в том числе по системе локусов, ответственных за синтез метилентетрагидрофолатредуктазы, что влечёт за собой прокоагулянтные изменения в свёртывающей системе крови, обусловленные гипергомоцистеинемией [15].
Однако в литературе имеется мало сведений об изменении реологических свойств крови при РА, в то время как изменение вязкостных характеристик крови является фактором риска значимых нарушений гемодинамики [16;17;18]. Таким образом, для своевременной профилактики, диагностики и рационального лечения кардиоваскулярных осложнений РА требуется пристальное внимание не только к «классическим» ФР атеротромбоза и плазменным коагуляционным факторам гемостаза, но и к «новым» ФР, в том числе, к изменениям реологии крови, с целью снижению частоты инвалидизации и смертности больных РА.
Целью исследования стало изучение особенностей реологических параметров крови у больных РА и путей фармакологической коррекции выявленных нарушений для предупреждения тромботических осложнений системного иммунного васкулита.
Пациенты и методы. В исследование нами были включены две группы – основная, куда вошли пациенты с документированным РА (n=75), находящиеся на стационарном лечении в городском ревматологическом центре г. Барнаула и контрольная, состоящая из лиц без проявлений суставных заболеваний по данным расспроса, анамнеза и медицинской документации (n=85). Критериями включения в основную группу стало наличие документированнго РА, длительность заболевания более одного года, серопозитивность по ревматоидному фактору и циклическому цитруллинизированному пептиду, II-III степень активности и II-III рентенологическая стадия. Критериями исключения из обеих групп стали возраст старше 70 лет, декомпенсация сопутствующей патологии, онкологические заболевания, беременность. В исследование были включены лица женского пола по причине наличия гендерных различий в частоте встречаемости РА среди женской популяции и большей распространённости системного иммунного васкулита среди мужчин, больных РА [1;8;9]. Средний возраст лиц основной группы составил 57,04+5,24 лет, что было сопоставимо с группой контроля, где средний возраст был равен 53,21+2,11 годам. Оценка гемореологического статуса проводилась на вискозиметре авторской конструкции (, , 1992) с определением параметров вязкости цельной крови (ВК) и вязкости плазмы (ВП) в объёмных единицах (о.е.), жесткости эритроцитов (ЖЭ), спонтанной (СпА) и стимулированной агрегации эритроцитов (СтА) в условных единицах агрегации(у.е.).
Статистическая обработка результатов исследования проводилась при помощи программ Microsoft Excell – 2003, Statsoft «Statistica 6.0», статистическая значимость показателей была определена как р<0,05, результаты представлены в виде M+m. Также использовались методы вариационной статистики с использованием парного t-критерия Стьюдента и корреляционного анализа по Пирсону (r).
Результаты и их обсуждение. В основной группе ВК составила 2,95+0,54 о.е., что было статистически значимо выше по сравнению с группой контроля, где ВК достигла 1,73+0,43 о.е. (р<0,05). В отношении ВП также получены статистически значимые различия между группой контроля, где она составила 1,18+0,33 о.е. и основной группой, в которой зафиксировано повышение ВП до 2,79+0,77 о.е. (р<0,05). ЖЭ в группе больных РА приблизился к 3,45+0,43, что было статистически значимо выше, чем в группе контроля, в которой ЖЭ был на уровне 1,18+0,24 (p<0,01). СпА в основной группе составила 5,32+1,12 у.е., что было статистически значимо выше по сравнению с группой контроля, где СпА равнялась 3,1+0,62 у.е. (р<0,05). В отношении СтА мы не получили статистически значимых различий между исследуемыми группами (рис. 1).
Таким образом, в группе больных РА наблюдается статистически значимое повышение ВК за счет возрастания как ВП, так и ЖЭ.
По результатам проведённого исследования реологических свойств крови больных РА можно предполагать, что повышенная агрегация эритроцитов является следствием повышения ЖЭ за счёт осаждения коллоидов сыворотки и изменения деформируемости мембран эритроцитов. На основании учения о гемореологических формах тромбофилий (, 2002), нарушение вязкостных свойств крови при РА можно классифицировать как приобретенную гемоконцентрационную форму гемореологической тробофилии, возникшую вследствие системного воспалительного ответа и нарушения деформируемости эритроцитов. Исходя из полученного числового выражения параметров вязкостно-текучих свойств крови у больных РА, можно оценить гемореологический синдром (, 2007) как 2-3 степени тяжести, хронический, гипервискозной формы, в стадии микрореологический декомпенсации (рис. 2; 3).
Таким образом, с целью коррекции повышенной агрегационной способности эритроцитов, больным РА целесообразно назначать эритроцитарные антиагреганты, одним из которых является пентоксифиллин. С целью коррекции выявленных реологических нарушений данный препарат был назначен нами в основной группе в начальной суточной дозе 600 миллиграммов.
На фоне применения пентоксифиллина (рис.3) СпА составила 3,43+1,12 у.е., что было статистически значимо ниже по сравнению со СпА до назначения эритроцитарного антиагреганта, составлявшей 5,32+1,12 у.е. (р<0,05). СтА имела тенденцию к повышению, однако статистической значимости между полученными данными до применения препарата и на фоне его применения получено не было (р>0,05). ВК на фоне применения пентоксифиллина статистически значимо снизилась с 2,95+0,54 о.е. до 1,92+0,33 о.е. (р<0,05). Показатели ВП на фоне применения препарата по сравнению с показателями ВП до его применения статистически значимо не изменились (р>0,05). ЖЭ на фоне снизился до 1,15+0,12, что оказалось статистически значимо по сравнению с показателями до его применения, составлявшими 3,45+0,43 (р<0,05).
Заключение. Таким образом, РА ассоциируется с развитием приобретенной гемоконцентрационной формы гемореологической тромбофилии, возникшей вследствие системного воспалительного ответа и нарушения деформируемости эритроцитов, выражающейся в повышении вязкостных свойств цельной крови и плазмы, снижении деформируемости эритроцитов, а соответственно, повышения ЖЭ и СпА. Тяжесть гемореологического синдрома у больных РА соответствует 2-3 степени и требует назначения реопротекторной терапии.
Для фармакологической коррекции выявленных нарушений целесообразно назначать эритроцитарные антиагреганты, в частности, пентоксифиллин в начальной суточной дозе 600 миллиграммов. Для контроля эффективности проводимой терапии необходимо исследование гемореограммы в динамике с возможной коррекцией дозировки препарата.
Список литературы:
1. Ревматология: Клинические рекомендации / Под ред. акад. РАМН . – 2-е изд., испр. и доп. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. – С. 90-230.
2. Gabriel S.E. The epidemiology of rheumatoid arthritis // Rheum. Dis. Clin. North Amer. – 2001. – Vol. 27. – P. 269-281.
3. Hall F.C., Dalbeth N., Disease modification and cardiovascular risk reduction: two sides of the same coins? // Rheumatology – 2005. – Vol. 4. – P. 2-10.
4. , Масленникова от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2002. – №3. – С.21-25.
5. Kaplan MJ. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. – 2006. – Vol. 18. – Р. 289-297.
6. Gonzales-Gay M.A. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis / Gonzales-Gay M.A., Gonzalez-Juanatey C., Miranda-Filloy J.A., Garcia-Porrua C., Llorca J., Martin J. // Biomed Pharmacother. – 2006. – Vol. 60. – Р. 673–677.
7. Nusbacher I. Therapeutic hemapheresis / I. Nusbache, B.A. Mychre // Clinics in laboratory medicine. Philadelphia: Sauders Co., 1992. – P. 87-106.
8. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит с системными проявлениями: Автореф. дис. д-ра мед. наук / P.M. Балабанова. — М., 1990. - 36с.
9. Куковякин и коррекция расстройств системы гемостаза у больных ревматоидным артритом: Автореф. дис.канд. мед. наук / . — Новосибирск, 2000. - 23с.
10. Dessein P.H. Traditional and nontraditional cardiovascular risk factors are associated with atherosclerosis in rheumatoid arthritis / Dessein P.H., Joffe B.I., Veller M.G., et al. J. Rheumatol. – 2005. – Vol. 32. – Р. 435–442.
11. Leuven S.I. Systemic inflammation as risk factor for atherothrombosis / Leuven S.I., Franssen R., Kastelein J.J. et al. // Rheumatology. – 2008. – Vol. 47. – Р. 3-7.
12. Turiel M. Non-invasive assessment of coronary flow reserve and ADMA levels: A case-control study of early rheumatoid arthritis patients / Turiel M., Atzeni F., Tomasoni L. et al. // Rheumatology. – 2009. – Vol. 48. – Р. 834–839.
13. M. Turiel Effects of Long-Term Disease-Modifying Antirheumatic Drugs on Endothelial Function in Patients with Early Rheumatoid Arthritis / M. Turiel, L. Tomasoni, S. Sitia et al. // Cardiovascular. Therapeutics. – 2010. – Vol. 28. – Р. e53–e64.
14. Сайковская внутрисосудистое свертывание крови у больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом: Автореф. дис. .канд. мед. наук / . — М., 1985. - с24.
15. Frosst R. A candidate genetic risk for vascular disease: A common mutation in methylenetetrahydrofolatereductase / Frosst R., Blom H.J., Milos R. et al. // Nature Genetics. – 1995. – Vol. 10. – Р. 3-11.
16. Durussel J. J. Effects of red blood cell hyperaggregation on the rat microcirculation blood flow / Acta Physiol. Scand. — 1998. — Vol. 163. — № 1. — P. 25-32.
17. Фатенков в структуре мембран эритроцитов у больных инфарктом миокарда / , , // Кардиология. — 2002. —№6 — С. 54-57.
18. Coagulative activity and acid resistance of damaged and intact erythrocytes in various types of intravascular blood coagulation / G P Grigorev, V V Usynin // Gematologiia i transfuziologiia (Impact Factor: 0.1). 05/1991; 36(4):13-5.
Рис.1. Гемореограмма больных ревматоидным артритом в сравнении с группой контроля.
Примечание: *- различия статистически значимы при р<0,05
**- различия статистически значимы при р<0,01
По форме | По течению | По степени тяжести | По степени изменения гемореологических параметров | По реологической компенсации | По гематокриту | |
Гипер-вискозный |
Острый
Подострый
Хронический
Латентный |
0
I
II
III |
I
II
III | Компенсация | Низкий < 0,30 | |
Гипо-вискозный (гемодилюции) | ||||||
Декомпенсация: - полная
-изолированная
-макро-реологическая
-микро-реологическая | ||||||
Реологическая (ишемическя) обструкция | Удовлет-ворит. 0,30-0,49 | |||||
Полицит-емическая форма | ||||||
Тромбоцит-емическая форма | Высокий > 0,5 | |||||
Лейкемическая форма | ||||||
Сочетание с др. синдромами (ДВС, СВР, РДСВ, HELP и др.) |
Рис.2. Классификация гемореологического синдрома (с изменениями, , 2011).
Параметр | I степень (умеренное повышение) | II степень (значительное повышение) | III степень (резкое повышение) |
Вязкость крови при t = 1,72 Н/м2 | Выше нормы на 10 – 20% | Выше нормы на 20 – 30% | Выше нормы на 30% и более |
Вязкость крови при t = 0,17 Н/м2 | Выше нормы на 15 – 25% | Выше нормы на 25 – 35% | Выше нормы на 35% и более |
Гематокрит, % | 45 – 48 | 48 – 50 | > 50 |
Вязкость плазмы | Выше нормы на 5 – 7% | Выше нормы на 7 – 15% | Выше нормы на 15% и более |
Индекс агрегации эритроцитов, отн.ед. | 0,35 – 0,45 | 0,45 – 0,55 | > 0,55 |
Вязкость суспензии при t = 0,17 Н/м2 | Выше нормы на 5 – 7% | Выше нормы на 7 – 15% | Выше нормы на 15% и более |
Степень адгезии лейкоцитов, % | 23 – 33 | 33 - 43 | > 43 |
Рис.3. Классификация степеней повышения гемореологических параметров (, 2007)
Рис.4. Гемореограмма больных ревматоидным артритом на фоне применения пентоксифиллина.
Примечание: *- различия статистически значимы при р<0,05
