Динамика клинико - иммунологических характеристик больных шизофренией, протекающей с преобладанием негативных расстройств, при различных схемах лечения

На правах рукописи

УДК 616.895.8-071-08-097.3

РОМАНЕНКО Роман Николаевич

ДИНАМИКА КЛИНИКО - ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ, ПРОТЕКАЮЩЕЙ С ПРЕОБЛАДАНИЕМ НЕГАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ, ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМАХ ЛЕЧЕНИЯ

14.00.18 – «Психиатрия»

14.00.25- «Фармакология, клиническая фармакология»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия имени » Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор ШИРЯЕВ Олег Юрьевич

Доктор медицинских наук, КАРКИЩЕНКО Владислав Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор , ГОУ ВПО «Московский государственный медико - стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Доктор медицинских наук, профессор , ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. » Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Ведущая организация:

«Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится _15 октября__2008 года в __12__ часов на

заседании диссертационного Совета Д 208.041.05 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» г. Москва, 1-й Донской проезд, корп.5

Почтовый адрес: 127473, 0\1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан __ 8 сентября___2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Повышение эффективности лечения больных шизофренией является одной из наиболее актуальных задач современной психиатрии, что связанно с тяжёлыми последствиями этого заболевания.

Особый интерес авторов привлекает проблема терапии дефицитарных состояний при шизофрении, что связано с наблюдающейся длительной дискуссией о принципиальной возможности достижения динамики подобных состояний и возможности обратной редукции части симптоматики с компенсацией некоторых утраченных функций (, 2001). Следует сказать, что наблюдаемая в клинике дефицитарная симптоматика имеет несколько составляющих - истинный первичный дефицит («базисный дефект»), вторичный дефицит, связанный с наличием продуктивной симптоматики и редуцирующийся при уменьшении ее тяжести, и, наконец, фармакогенный дефицит, обусловленный побочными эффектами терапии нейролептиками. Если первичный дефицит на современном уровне знаний можно считать резистентным к терапии как классическими, так и атипичными нейролептиками, то вторичный дефицит, напротив, редуцируется при купировании продуктивной симптоматики как типичными, так и атипичными нейролептиками ( и соавт., 2005; , 2007), а фармакогенный дефицит - при снижении выраженности экстрапирамидных осложнений нейролептической терапии, например, при переводе больного с типичного нейролептика на атипичный. Таким образом, антидефицитарный эффект в конкретной клинической ситуации могут проявлять как типичные, так и атипичные нейролептики, причем его наличие и степень выраженности будет определяться клиническим вариантом дефицитарных расстройств и удельным весом первичной, вторичной и фармакогенной составляющих в их структуре.

В последние десятилетия ХХ века внимание исследователей привлекла также проблема нейрокогнитивного дефицита при шизофрении. Исторически нейрокогнитивный дефицит рассматривался как одна из составляющих негативной симптоматики, но в последующем он был выделен в качестве самостоятельного ряда проявлений шизофрении, независимого ни от продуктивных, ни от дефицитарных расстройств. По мнению некоторых исследователей (, 2001, 2004), нейрокогнитивный дефицит более значим для социальной адаптации больных, чем продуктивная и дефицитарная психопатологическая симптоматика. Несмотря на относительную изолированность нейрокогнитивного дефицита от продуктивных и дефицитарных симптомов, показатели его выраженности могут улучшаться при редукции позитивной симптоматики, снижении выраженности экстрапирамидных расстройств либо ухудшаться при утяжелении экстрапирамидных расстройств.

В связи с фармакорезистентностью первичных дефицитарных расстройств, актуальным является изучение иммунологических аспектов патогенеза шизофрении, взаимосвязей показателей иммунограммы (отражающих уровень иммунологической агрессии к собственной нервной ткани) с психопатологическими показателями выраженности негативных расстройств и показателями выраженности нейрокогнитивного дефицита (, 2002; ,2005; ,2007). Комбинированная терапия иммунотропными препаратами, классическими и атипичными нейролептиками может рассматриваться как перспективное направление лечения шизофрении, протекающей с преобладанием негативных расстройств. Применение конкретных вариантов такой терапии должно основываться на клинико - психопатологическом анализе структуры дефицитарных расстройств, выделении их вариантов, являющихся «мишенями» для определенной схемы лечения.

Цель исследования: изучение эффективности различных вариантов психофармакотерапии больных шизофренией с преобладанием негативных расстройств.

Задачи исследования:

1.  Изучить динамику выраженности показателей психопатологического симптомокомплекса, нейрокогнитивного дефицита и функционального состояния иммунной системы у больных шизофренией с преимущественно негативными проявлениями при монотерапии классическим нейролептиком, в зависимости от клинического варианта дефицитарных расстройств.

2.  Исследовать динамику выраженности показателей психопатологического симптомокомплекса, нейрокогнитивного дефицита и функционального состояния иммунной системы у больных шизофренией с преимущественно негативными проявлениями при назначении монотерапии атипичным нейролептиком, в зависимости от клинического варианта дефицитарных расстройств.

3.  Изучить динамику выраженности показателей психопатологического симптомокомплекса, нейрокогнитивного дефицита и функционального состояния иммунной системы у больных шизофренией с преимущественно негативными проявлениями при комбинированной терапии иммунотропным препаратом и классическим нейролептиком, в зависимости от клинического варианта дефицитарных расстройств.

4.  Исследовать динамику выраженности показателей психопатологического симптомокомплекса, нейрокогнитивного дефицита и функционального состояния иммунной системы у больных шизофренией с преобладанием негативных расстройств при комбинированной терапии иммунотропным препаратом и атипичным нейролептиком, в зависимости от клинического варианта дефицитарных расстройств.

5.  Проанализировать характер и частоту нежелательных лекарственных реакций у больных шизофренией, протекающей с преобладанием негативных расстройств, на фоне применяемых схем лечения, и выработать практические рекомендации по их коррекции.

Основные положения, выносимые на защиту

1.  Динамика дефицитарной симптоматики у больных шизофренией, протекающей с преобладанием негативных расстройств, при применении нейролептиков различных клинико - фармакологических подгрупп, зависит от спектра психотропного действия применяемого нейролептика.

2.  Динамика психопатологической симптоматики у больных шизофренией, протекающей с преобладанием негативных расстройств, при применении нейролептиков зависит от клинического варианта дефицитарных расстройств.

3.  Сочетанное применение иммуномодулятора циклоферона и нейролептиков снижает частоту вегетативных, эндокринных и иммунотропных нежелательных эффектов данных препаратов.

Личный вклад автора в выполнение данной работы

Автором лично было обследовано 106 больных шизофренией с использованием клинико - психопатологического метода, стандартизированной шкалы оценки тяжести негативной симптоматики SANS, экспериментально - психологических методик для изучения показателей выраженности нейрокогнитивного дефицита, иммунологических методов. В процессе работы автором были освоены методика проведения и интерпретации результатов обследования по стандартизированной шкале оценки тяжести негативной симптоматики SANS, методика проведения экспериментально - психологических тестов для изучения показателей выраженности нейрокогнитивного дефицита, интерпретация показателей иммунограммы.

Научная новизна

1.  Изучена эффективность применения комбинаций классического нейролептика, атипичного нейролептика и иммунотропного препарата циклоферона в терапии шизофрении с преимущественно негативными проявлениями.

2.  Изучена динамика показателей выраженности нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией с преимущественно негативными проявлениями на фоне терапии комбинациями классического нейролептика, атипичного нейролептика и иммунотропного препарата циклоферона

3.  Описаны клинико-иммунологические корреляции у больных шизофренией с преимущественно негативными проявлениями при применении различных схем терапии

4.  Описана способность иммунотропного средства циклоферона уменьшать частоту экстрапирамидных и вегетативных побочных эффектов галоперидола и рисперидона.

Практическая значимость

Созданы рекомендации по применению галоперидола, рисперидона и их комбинаций с циклофероном в лечении больных шизофренией, протекающей с преобладанием негативных расстройств, на основе дифференцированной оценки психопатологической структуры дефицитарной симптоматики.

Апробация и внедрение работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: заседаниях Воронежского отделения Российского общества психиатров (Воронеж, 2004-2006); межрегиональных научно-практической конференциях «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии» (Воронеж, 2004 - 2006); конференциях молодых учёных ВГМА им. (Воронеж, 2004 - 2006); научной конференции, посвящённой 100-летию Воронежской областной клинической психиатрической больницы (2004).

Публикации

Основные материалы диссертации опубликованы в 9 печатных работах, в том числе в 1 работе в рецензируемом издании, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 218 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 23 рисунками и 29 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных результатов исследования с клиническими примерами, заключения, выводов, библиографического указателя и приложения. Указатель литературы содержит 261 источника, в том числе 175 отечественных и 86 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика клинических наблюдений

Работа выполнена на базе ГУЗ «Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер» в 2004-2007 гг. Было обследовано 106 больных шизофренией с преобладанием дефицитарной симптоматики в структуре психопатологического симптомокомплекса. У 84 больных было диагностировано состояние неполной ремиссии параноидной шизофрении с эпизодическим типом течения и нарастающим дефектом, у 10 больных- апатоабулическое исходное состояние параноидной шизофрении с непрерывным типом течения, у 2 больных - непрерывнопрогредиентная простая форма шизофрении. У 52 больных в структуре дефекта преобладала астено - апатическая составляющая, у 54- психопатоподобная. До включения в исследование пациенты получали поддерживающую психофармакотерапию ретардными формами нейролептиков в режиме монотерапии либо в комбинациях с оральными формами нейролептиков. Включению в исследование предшествовал wash-out период длительностью от 14 до 28 дней.

Материалы и методы исследования

Выбор методов исследования соответствовал поставленным задачам и позволял оценить психическое состояние больных, выделить клинические варианты дефицитарной симптоматики, оценить степень ее выраженности в 5 кластерах - «Аффективное уплощение», «Ангедония - асоциальность», «Алогия», «Нарушения внимания» и «Абулия - апатия», оценить степень выраженности нейрокогнитивного дефицита, определить состояние основных звеньев иммунологической защиты.

Программа исследования включала клинико - психопатологический метод, оценку выраженности негативных расстройств с использованием стандартизированной шкалы SANS, экспериментально - психологические методики оценки выраженности нейрокогнитивного дефицита, иммунологические методики.

Клинико - психопатологическое исследование было ведущим методом оценки психического состояния больных и его динамики. С использованием клинического интервью, архивной медицинской документации, сведений со слов родственников оценивались ведущий синдром на момент обследования и форма течения эндогенного заболевания.

Оценка выраженности дефицитарной симптоматики проводилась с использованием стандартизированной шкалы SANS по N. S. Andresen (1982). Оценка показателей выраженности нейрокогнитивного дефицита проводилась с использованием стандартизированной тестовой батареи в составе следующих методик: тест TMT (Trail Making Test), тест Струпа, тест речевой беглости (Verbal Fluency Test), тест на запоминание 10 слов по , тест Бентона, тест «Лабиринты» по Векслеру, тест «Шифровка» по Векслеру.

Оценка показателей иммунограммы проводилась с использованием реакций розеткообразования с эритроцитами барана, эритроцитами мыши, аутологичными эритроцитами после выделения лимфоцитов из периферической крови по методу Boum (1986).

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета статистических программ STATISTICS 6.0. Определялись параметры вариационного ряда; достоверность различий между показателями оценивалась с применением непараметрического критерия Вилкоксона. Для изучения взаимосвязей между показателями использовался непараметрический коэффициент корреляции Кендалла.

В начале wash-out периода одномоментно отменялись оральные формы нейролептиков, а по истечению 4-5 дней - корректоры экстрапирамидных расстройств. У больных определялись базальные значения исследуемых показателей, после чего больные рандомизировались в четыре группы:

·  в контрольной группе (n=25) назначался галоперидол 5- 10 мг\сут;

·  в 1й терапевтической группе (n=24) назначался рисперидон 2-4 мг\сут;

·  во 2ой терапевтической группе (n=29) назначалась комбинация галоперидола 5- 10 мг\сут и циклоферона в курсовой дозе 2,5 г;

·  в 3ей терапевтической группе (n=28) назначалась комбинация рисперидона 2- 4 мг\сут и циклоферона в курсовой дозе 2,5 г.

В ходе исследования было выявлено, что характер ответа на фармакотерапию типичным нейролептиком, атипичным нейролептиком и их комбинациями с иммунотропным средством циклофероном зависел от клинического варианта дефицитарных расстройств. Поэтому для анализа психопатологических показателей и показателей выраженности нейрокогнитивного дефицита в каждой группе было выделено по 2 подгруппы:

Ø  подгруппа 1а- больные с астено - апатическим вариантом дефицитарных расстройств, получавшие галоперидол 5- 10 мг\сут;

Ø  подгруппа 1б- больные с психопатоподобным вариантом дефицитарных расстройств, получавшие галоперидол 5-10 мг\сут;

Ø  подгруппа 2а- больные с астено - апатическим вариантом дефицитарных расстройств, получавшие рисперидон 2- 4 мг\сут;

Ø  подгруппа 2б- больные с психопатоподобным вариантом дефицитарных расстройств, получавшие рисперидон 2- 4 мг\сут;

Ø  подгруппа 3а- больные с астено - апатическим вариантом дефицитарных расстройств, получавшие галоперидол 5- 10 мг\сут и циклоферон;

Ø  подгруппа 3б- больные с психопатоподобным вариантом дефицитарных расстройств, получавшие галоперидолом 5-10 мг\сут и циклоферон;

Ø  подгруппа 4а- больные с астено - апатическим вариантом дефицитарных расстройств, получавшие рисперидон 2- 4 мг\сут и циклоферон;

Ø  подгруппа 4б- больные с психопатоподобным вариантом дефицитарных расстройств, получавшие рисперидон 2- 4 мг\сут и циклоферон.

В ходе анализа иммунологических показателей нами не было выявлено зависимости их исходных значений или динамики на фоне терапии от клинического варианта дефицитарных расстройств, в связи с чем анализ их динамики проводился в четырех описанных выше группах.

Дозы нейролептиков подбирались индивидуально в зависимости от варианта дефицитарных расстройств, наличия остаточной продуктивной симптоматики и анамнестических данных о переносимости нейролептиков.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В третьей главе представлены результаты анализа динамики клинических проявлений шизофрении и показателей шкалы SANS у больных с различными вариантами дефицитарной симптоматики при назначении различных схем лечения.

У больных с астено- апатическим вариантом дефицитарной симптоматики, получавших галоперидол 5- 10 мг\сут, достоверное (p<0,05) снижение выраженности дефицитарных расстройств отмечалось в кластерах «Алогия» и «Нарушения внимания». В кластерах «Аффективное уплощение» и «Ангедония- асоциальность» наблюдался достоверный (p<0,05) рост глобальных оценок. Динамика состояния данных пациентов представлялась скорее негативной. Словесный контакт с ними приобретал несколько более продуктивный характер, в то же время, пациенты были безразличны к себе и к окружающему, апатичны, формально опрятны, пассивны в общении. У большинства пациентов данной подгруппы (91,4%) на фоне приема галоперидола 10 мг\сут отмечались экстрапирамидные расстройства.

У пациентов с психопатоподобным вариантом дефицитарной симптоматики, получавших галоперидол 5-10 мг\сут, отмечалось достоверное (p<0,05) снижение выраженности дефицитарных расстройств по всем 5 кластерам шкалы SANS, более выраженное в кластерах «Абулия - апатия», «Алогия» и «Ангедония - асоциальность». Больные данной подгруппы становились более упорядоченными в поведении и высказываниях, менее негативистичны, больше интересовались общением с окружающими, в большей степени следили за своим внешним видом. Они по - прежнему легко астенизировались при нагрузках, в трудовые процессы вовлекались только эпизодически. У большинства (88,2%) пациентов наблюдались экстрапирамидные расстройства.

У пациентов с астено - апатическим вариантом дефицитарной симптоматики, получавших рисперидон 2- 4 мг\сут, отмечалось достоверное (p<0,05) снижение выраженности дефицитарных расстройств по всем 5 кластерам шкалы SANS, более выраженное в кластерах «Абулия - апатия», «Аффективное уплощение» и «Алогия». Пациенты начинали вовлекаться в трудовые процессы, без напоминаний следили за своим внешним видом, стремились общаться с врачом, раскрывали свои внутренние переживания. В данной подгруппе у 52,5% больных отмечались нежелательные лекарственные реакции, обусловленные гипотензивным действием рисперидона - утомляемость, несистемное головокружение, общая слабость.

У пациентов с психопатоподобным вариантом дефицитарной симптоматики, получавших рисперидон 2- 4 мг\сут, отмечалась разнонаправленная динамика показателей шкалы SANS: наряду с достоверным (p<0,05) снижением выраженности дефицитарных расстройств в кластерах «Ангедония - асоциальность» и «Абулия- апатия», наблюдался достоверный (p<0,05) рост их выраженности в кластерах «Алогия» и «Нарушения внимания». Больные были навязчивы с мелкими просьбами, активно стремились к контакту с врачом, контакт носил непродуктивный характер и ограничивался изложением переживаний больного в форме монолога, критика к состоянию отсутствовала, в труд больные не вовлекались, интереса к реальным жизненным проблемам не проявляли, за своей внешностью не следили. У 48,3% больных отмечались нежелательные лекарственные реакции, обусловленные гипотензивным действием рисперидона - утомляемость, несистемное головокружение, общая слабость.

У больных с астено- апатическим вариантом дефицитарной симптоматики, получавших комбинацию галоперидола 5-10 мг\сут и циклоферона, отмечалось достоверное (p<0,05) снижение выраженности дефицитарных расстройств в кластерах «Алогия» и «Нарушения внимания». У больных данной подгруппы не отмечалось роста глобальных оценок аффективного уплощения и ангедонии - асоциальности. Больные становились более продуктивны в контакте и упорядочены в поведении, при этом, не отмечалось нарастания апатии, абулии, затруднений в самообслуживании. У больных данной подгруппы циклоферон сглаживал явления фармакогенного дефицита. Экстрапирамидные расстройства отмечались лишь у 24,7% пациентов данной подгруппы.

У больных с психопатоподобным вариантом дефицитарной симптоматики, получавших комбинацию галоперидола 5-10 мг\сут и циклоферона, отмечалось достоверное (p<0,05) снижение выраженности дефицитарных расстройств по всем кластерам шкалы SANS. Наибольшее снижение выраженности дефицитарных расстройств отмечалось по кластерам «Аффективное уплощение», «Алогия» и «Абулия - апатия». У пациентов данной подгруппы отмечалось не только упорядочивание поведения, но и активизация: они вовлекались в трудовые процессы, интересовались ходом лечения, сроками выписки, реальными бытовыми проблемами, общением с врачом и родственниками. Экстрапирамидные расстройства отмечались лишь у 28,3% пациентов данной подгруппы.

У больных с астено- апатическим вариантом дефицитарной симптоматики, получавших комбинацию рисперидона 2-4 мг\сут и циклоферона, отмечалось достоверное (p<0,05) снижение выраженности дефицитарных расстройств по всем 5 кластерам шкалы SANS, более выраженное в кластерах «Абулия - апатия», «Аффективное уплощение» и «Алогия». В данной подгруппе отмечалась выраженная, но не избыточная, активизация больных - они вовлекались в трудовые процессы, общались с окружающими, проявляли интерес к реальным проблемам, срокам выписки из стационара, при этом, не отмечалось таких феноменов, как акайрия, монологическая речь в беседе с врачом. В данной подгруппе не встречались такие нежелательные лекарственные реакции, как утомляемость, общая слабость, головокружение, что может быть интерпретировано как вегетокорригирующий эффект циклоферона, его способность устранять нарушения вегетативного гомеостаза, вызванные рисперидоном.

У больных с психопатоподобным вариантом дефицитарной симптоматики, получавших комбинацию рисперидона 2-4 мг\сут и циклоферона, отмечалось достоверное (p<0,05) снижение выраженности дефицитарной симптоматики по кластерам «Аффективное уплощение» и «Абулия- апатия». В этой подгруппе не отмечалось роста глобальных оценок нарушений внимания и алогии. У больных данной подгруппы отмечалась большая упорядоченность поведения, чем у больных с психопатоподобным вариантом дефицитарной симптоматики, получавших монотерапию рисперидоном. Контакт с врачом был малопродуктивен, высказывания нередко приобретали характер монолога. В данной подгруппе не встречались такие нежелательные лекарственные реакции, как утомляемость, общая слабость, головокружение.

У больных подгрупп 3а, 3б, 4а, 4б, получавших терапию комбинациями циклоферона и нейролептиков, отмечались следующие нежелательные лекарственные реакции:

1. Болезненность в местах внутримышечного введения препарата - отмечалась у 23 пациентов (40,4% от общего числа), проходила самопроизвольно к третьей - четвертой инъекции без медикаментозной коррекции.

2. Повышение температуры тела до субфебрильных цифр (37,5- 37,7 гр. С)- наблюдалось после первой инъекции у 18 пациентов (31,5% от общего числа), купировалось приемом внутрь парацетамола в дозе 500 мг однократно.

В четвертой главе представлены результаты анализа динамики показателей иммунограммы больных шизофренией с преобладанием негативных расстройств при применении различных схем лечения.

Установлено, что у больных шизофренией с преобладанием негативной симптоматики до назначения психофармакотерапии в сравнении с нормой снижены общее количество лимфоцитов (как абсолютное, так и относительное), а за счет этого и абсолютные количества всех субпопуляций лимфоцитов (общие Т-лимфоциты, Т - хелперы, Т - супрессоры, В- клетки). В структуре субпопуляций лимфоцитов отмечается повышение относительного количества Т - клеток и Т клеток– хелперов. Иммунограмма больных в базальных условиях соответствовала состоянию общей иммуносупрессии в сочетании с активацией аутоиммунных процессов.

У больных, получавших монотерапию галоперидолом, в сравнении с базальным уровнем отмечалось достоверное (p<0,05) снижение абсолютного числа лимфоцитов, абсолютного и относительного числа Т - лимфоцитов и Т - хелперов, что говорит об углублении общей иммуносупрессии.

У больных, получавших монотерапию рисперидоном, в сравнении с базальным уровнем отмечалось достоверное (p<0,05) снижение относительного числа лимфоцитов, относительного и абсолютного числа В - лимфоцитов, рост относительного и абсолютного числа Т - лимфоцитов и Т - лимфоцитов - хелперов, что свидетельствует об активации аутоиммунных процессов в сочетании с углублением иммуносупрессии.

У больных, получавших комбинацию галоперидола и циклоферона, в сравнении с базальным уровнем отмечалось достоверное (p<0,05) повышение относительного и абсолютного числа лимфоцитов, Т - лимфоцитов, Т- хелперов и B - лимфоцитов, что говорит о снижении иммуносупрессивного эффекта галоперидола под действием циклоферона.

У больных, получавших комбинацию рисперидона и циклоферона, в сравнении с базальным уровнем отмечалось достоверное (p<0,05) повышение относительного и абсолютного числа лимфоцитов, Т - лимфоцитов и B - лимфоцитов, что свидетельствует об уменьшении негативного иммунотропного действия рисперидона в условиях его комбинированного применения с циклофероном.

Таким образом, циклоферон снижает негативное влияние как галоперидола, так и рисперидона на показатели иммунограммы больных. Возможно, снижение частоты побочных эффектов галоперидола и рисперидона на фоне их комбинированного применения с циклофероном является следствием иммунотропного действия циклоферона.

В пятой главе представлены результаты анализа динамики показателей выраженности нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией с преобладанием негативных расстройств при применении различных схем терапии.

Динамика времени выполнения Trail Making Test (время выполнения первой части отражает концентрацию внимания, способность к ориентации в пространстве и зрительно - моторную координацию, а время выполнения второй части - также состояние рабочей памяти и функций планирования и контроля деятельности) при применении различных схем терапии отражена на рисунке 1.

Рисунок 1. Динамика времени выполнения Trail Making Test у больных с различными вариантами дефицитарной симптоматики при применении различных схем терапии. Обозначения: Т1- время выполнения первой части теста, Т2- время выполнения второй части теста. Названия подгрупп см. Материалы и методы.

Из приведенных на рис. 1 данных видно, что динамика времени выполнения Trail Making Test в подгруппах с различными вариантами дефицитарных расстройств при применении различных схем терапии совпадала с динамикой психопатологических показателей. Так в подгруппах 1а (астено - апатический вариант дефицитарной симптоматики + монотерапия галоперидолом) и 2б (психопатоподобный вариант дефицитарной симптоматики + монотерапия рисперидоном), где отмечалось клиническое ухудшение состояния больных и рост глобальных оценок по части кластеров шкалы SANS, отмечалось достоверное (p<0,05) возрастание как времени выполнения первой части теста, так и времени выполнения его второй части, что свидетельствует об ухудшении концентрации внимания, пространственной ориентации, зрительно- моторной координации, рабочей памяти и исполнительских функций. Такая отрицательная динамика показателей выраженности нейрокогнитивного дефицита может быть связана и с тем, что в данных подгруппах были наиболее распространены экстрапирамидные и вегетативные побочные эффекты нейролептиков. В подгруппах 3б (психопатоподобный вариант дефицитарной симптоматики, терапия комбинацией галоперидола и циклоферона) и 4а (астено - апатический вариант дефицитарной симптоматики, терапия комбинацией рисперидона и циклоферона), где наблюдалась наиболее выраженная позитивная динамика психопатологических показателей, отмечалось достоверное (p<0,001) снижение как времени выполнения первой части, так и времени выполнения второй части теста, что говорит об улучшении концентрации внимания, пространственной ориентации, зрительно - моторной координации, рабочей памяти и исполнительских функций и может быть связано с наименьшей выраженностью экстрапирамидных расстройств и вегетативных побочных эффектов нейролептиков в данных подгруппах.

Динамика показателей теста речевой беглости - количества ответов больного (показатель продуктивности ассоциативных процессов) и количества ошибочных ответов (показатель выраженности структурных расстройств мышления) при применении различных схем терапии отражена на рисунке 2.

Рисунок 2. Динамика показателей теста речевой беглости при применении различных схем терапии. Обозначения: N - число продуцированных ассоциаций, M - количество ошибок. Названия подгрупп см. Материалы и методы.

Из приведенных на рис. 2 данных видно, что статистически достоверной динамики числа ошибочных ассоциаций при применении всех исследованных схем лечения не отмечалось, что свидетельствует о принадлежности структурных расстройств мышления к первичной дефицитарной симптоматике и их фармакорезистентности. Уровень ассоциативной продуктивности больных изменялся по тем же закономерностям, что и показатели Trail Making Test. В подгруппах, где отмечалась отрицательная динамика психопатологических показателей (1 а и 2 б), отмечалось достоверное (p<0,001) ухудшение данного показателя - снижение в подгруппе 1а, где он был исходно снижен в сравнении с нормой, и рост в подгруппе 2б, где он был исходно близок к норме. В подгруппах, где отмечалось наиболее выраженное клиническое улучшение состояния больных, а именно, 3б (психопатоподобный вариант дефицитарной симптоматики, терапия комбинацией галоперидола и циклоферона) и 4а (астено - апатический вариант дефицитарной симптоматики, терапия комбинацией рисперидона и циклоферона), напротив, отмечалась достоверная (p<0,05) нормализация значений данного показателя - рост в подгруппе 4а и снижение в подгруппе 3б.

Динамика показателей других использовавшихся нами тестов нейрокогнитивного дефицита - «Шифровка», «Лабиринты», теста на запоминание 10 слов, теста Струпа, теста Бентона,- подчинялась тем же закономерностям, что и динамика показателей двух рассмотренных тестов. В том числе, при применении изучавшихся нами схем лечения не отмечалось статистически достоверных сдвигов следующих показателей: времени выполнения второй карты теста Струпа, оценки теста «Лабиринты», оценки теста «Шифровка», что свидетельствует о тесной взаимосвязи указанных показателей с первичными дефицитарными расстройствами.

В шестой главе отражены результаты корреляционного анализа взаимосвязей психопатологических и иммунологических показателей при применении различных схем терапии.

Установлено, что анализ корреляций психопатологических и иммунологических показателей не позволяет выявить четкую направленность взаимозависимостей данных показателей, поскольку коэффициенты корреляций имеют различную степень выраженности, а также различный знак. Однако, сам факт выявления корреляционных взаимосвязей психопатологических и иммунологических показателей, на наш взгляд, свидетельствует о вовлечении иммунных механизмов как в патогенез шизофрении, так и в реализацию клинического эффекта психофармакотерапии.

ВЫВОДЫ

1.  Монотерапия типичным нейролептиком галоперидолом больных с психопатоподобным вариантом дефекта приводит к статистически достоверному (p<0,05) снижению глубины дефицитарных расстройств по 5 кластерам шкалы SANS, более выраженному в кластерах «Абулия - апатия», «Алогия» и «Ангедония - асоциальность». Применение галоперидола в терапии больных с астено- апатическим вариантом дефекта вызывает разнонаправленные сдвиги в выраженности различных составляющих дефекта- достоверное (p<0,05) снижение выраженности дефицитарных расстройств в кластерах «Алогия» и «Нарушения внимания» и достоверный (p<0,05) рост их выраженности в кластерах «Аффективное уплощение» и «Ангедония - асоциальность». Динамика иммунологических показателей проявляется нарастанием общей иммуносупрессии при сохраняющейся активации аутоиммунных процессов.

2.  При монотерапии атипичным нейролептиком рисперидоном у пациентов с астено - апатическим вариантом дефицитарных расстройств отмечается статистически достоверное (p<0,05) снижение глубины дефицитарной симптоматики по 5 кластерам шкалы SANS, более выраженному в кластерах «Абулия - апатия», «Аффективное уплощение» и «Алогия». Применение рисперидона в терапии больных с психопатоподобным вариантом дефекта приводит к статистически достоверному (p<0,05) снижению выраженности дефицитарных расстройств в кластерах «Ангедония - асоциальность» и «Абулия- апатия» и статистически достоверному (p<0,05) росту их выраженности в кластерах «Алогия» и «Нарушения внимания». Динамика иммунологических показателей характеризуется усугублением исходных сдвигов в виде активации аутоиммунных процессов.

3.  При сочетанном назначении галоперидола и циклоферона у пациентов с психопатоподобным вариантом дефицитарных расстройств отмечалось достоверное (p<0,05) снижение глубины дефицитарных расстройств по 5 кластерам шкалы SANS, более выраженное, нежели при монотерапии галоперидолом. У пациентов с астено- апатическим вариатом дефицитарных расстройств отмечалось достоверное (p<0,05) снижение выраженности дефицитарных расстройств в 2 кластерах шкалы SANS - «Алогия» и «Нарушения внимания». Таким образом, комбинация галоперидола с циклофероном является наиболее эффективной схемой лечения при психопатоподобном варианте дефицитарных расстройств.

4.  При сочетанном назначении рисперидона и циклоферона у пациентов с астено - апатическим вариантом дефицитарных расстройств отмечается статистически достоверное (p<0,05) снижение выраженности дефицитарных расстройств по 5 кластерам шкалы SANS. В то же время, у пациентов с психопатоподобным вариантом дефекта отмечается статистически достоверное (p<0,05) снижение выраженности дефицитарной симптоматики только по кластерам «Аффективное уплощение» и «Абулия - апатия». Комбинация рисперидона с циклофероном является наиболее эффективной схемой лечения при астено- апатическом варианте дефицитарных расстройств.

5.  При сочетанном назначении циклоферона с галоперидолом и циклоферона с рисперидоном снижается частота нежелательных экстрапирамидных, вегетативных и иммунотропных эффектов данных препаратов. Собственные побочные эффекты циклоферона выражены незначительно и, как правило, не требуют медикаментозной коррекции.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Романенко динамики клинических и иммунологических показателей больных шизофренией с преимущественно негативными проявлениями при применении рисперидона // , , / Системный анализ и управление в биомедицинских системах - 2007- Т. 6, № 2- С 516- 519

2. Романенко эффективности рисполепта при терапии шизофрении с преобладанием негативных расстройств // / Современное состояние и перспективы развития медицины. Сборник научных статей. Т. 2. Воронеж, 2006- С.86- 88

3. Романенко показателей иммунитета больных шизофренией с преобладанием негативных расстройств на фоне психофармакотерапии // , / Психическое здоровье и личность в меняющемся обществе. Сборник материалов международной научно- практической конференции. Калининград, 2007- С.65-66

4. Романенко динамики иммунологических показателей больных шизофренией с преобладанием негативных расстройств при назначении рисполепта // , / Прикладные информационные аспекты медицины - 2007- Т.10, № 1- С. 105- 108

5. Романенко - иммунологические показатели больных шизофренией с преобладанием негативных расстройств // , , / Прикладные информационные аспекты медицины- 2007- Т.10, № 1- С.109- 111

6. Романенко эффективности рисполепта при терапии шизофрении с преобладанием негативных расстройств. // / Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии. Сборник трудов 8-ой межрегиональной научно - практической конференции. Выпуск 8. Воронеж, 2006- С.240- 242

7. К вопросу о клинико- иммунологических особенностях шизофрении, отягощенной туберкулезом легких // , , / Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии. Сборник трудов 6-ой межрегиональной научно - практической конференции. Выпуск 6. Воронеж, 2004- С. 45- 46

8. Романенко нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией с различными вариантами дефицитарной симптоматики на фоне терапии комбинациями иммунотропного средства с классическим и атипичным нейролептиками // , , / Прикладные информационные аспекты медицины - 2008- Т.11, № 1

9. Романенко динамики клинической картины шизофрении с различными вариантами дефицитарной симптоматики на фоне терапии комбинациями иммунотропного средства с классическим и атипичным нейролептиками // , , / Прикладные информационные аспекты медицины - 2008- Т.11, № 1