Партнерка на США и Канаду по недвижимости, выплаты в крипто

  • 30% recurring commission
  • Выплаты в USDT
  • Вывод каждую неделю
  • Комиссия до 5 лет за каждого referral

СИНТЕЗ СТИРИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ НА ОСНОВЕ N-СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ ЗАМЕЩЕННЫХ 4-ОКСО-1,4-ДИГИДРОПИРИМИДИНА

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск

, ,

В медицине находит применение большое число психотропных лекарственных средств, однако большинство из них обладают негативными побочными эффектами. Так многие современные анксиолитики зачастую обладают седативным, снотворным, амнестическим действием.

Цель

Молекулярное моделирование и целенаправленный синтез стирильных производных N-сульфаниламидных замещенных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, избирательно влияющих на гамкергическую и дофаминергическую системы [1].

Материалы и методы

Поиск новых биологически активных структур был осуществлен с использованием молекулярного докинга лиганд-ГАМКА и лиганд-дофаминовый D2-рецептор. Процедура молекулярного докинга проводилась на основе структур D2-дофаминового и ГАМКА-рецепторов, информация о которых получена из базы данных SWISS-PROT [2]. Синтез целевых соединений осуществлен по модифицированной методике путем кипячения 4-(2,6-Диметил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил)бензсульфамида (PDMS) с эквимолярным количеством соответствующего альдегида в смеси спирта и ДМФА. Соединение 4-{2-[2-(2-Гидроксифенил)винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}бензлульфамид (PDMSoVn) получено на основе орто-ванилина, а вещество 4-{2-[2-(2-Гидрокси-3-метоксифенил)винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}бензсульфамид (PDMSSlc) с использованием салицилового альдегида. Структуры полученных соединений подтверждались с помощью 1Н ЯМР спектроскопии.

НЕ нашли? Не то? Что вы ищете?

Результаты и их обсуждение

В процессе компьютерного моделирования исследовалось более 50 структур и были отобраны наиболее перспективные соединения, селективно взаимодействующие с ГАМКА и дофаминовым D2-рецептором. Результаты молекулярного докинга приводятся в виде графика (рис. 1), отражающего устойчивость соответствующего лиганд-рецепторного комплекса.

Рисунок 1. Результаты молекулярного докинга

Из графика следует, что по отношению к модельной структуре (PDMS) введение в положение 2 фрагмента 3-гидрокси-4-метоксифенилвинила (PMSIVn) приводит к увеличению сродства прогнозируемого соединения к ГАМКА-рецептору. В случае введения незамещенного стирильного фрагмента в молекулу PDMS наблюдается значительное снижение как гамкергической, так и дофаминергической активности. Для соединения PMSoVn предполагается избирательное увеличение гамкергической активности, а виртуальная структура PMSSlс характеризуется наибольшим влиянием на дофаминовый D2-рецептор. На основании прогноза были синтезированы 2 наиболее перспективных соединения PMSSlс и PMSoVn, которые в дальнейшем будут исследованы на наличие психотропной активности.

Выводы

Проведено молекулярное моделирование виртуальных структур, влияющих на гамкергическую и дофаминергическую системы. Выявлены соединения-лидеры, характеризуется возможой высокой избирательностью в отношение исследуемых нейромедиаторных систем. В соответствии с прогнозом целенаправленно синтезированы два новых стирильных производных N-сульфаниламидных замещенных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина с целью подтверждения обоснованности молекулярного моделирования дальнейшими фармакологическими исследованиями.

Литература

1.  База белковых структур [Электронный ресурс]. Режим доступа: www. expasy. org.

2.  , , и др. Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез N-замещенных производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина на основе тормозных нейромедиаторов // Химико-фармацевтический журнал. 2009. Т. 43. № 10.С. 32-39.