PERIODICUM BIOLOGORUM VOL. 117, № 1, 161-165, 2015
УДК 57:61 CODEN PDBIAD ISSN 0031-5362
Немедикаментозное лечение остеопороза с помощью ядерно-магнитно-резонансной терапии (ЯМР-терапия)
DALIBOR KRPAN1 BARBARA STRITZINGER2 IVAN LUKENDA1 JOAKIM OVERBECK3,1 WERNER KULLICH2
1. Поликлиника К-CENTAR, Загреб, Хорватия
2. Кластер ревматологии, бальнеологии и реабилитации, отделение реабилитации имени Людвига Больцмана, Зальфельден, Австрия
3. Частный консультирующий хирург, Деггендорф, Германия
Лицо для контактов:
Профессор д-р Вернер Куллич (Werner Kullich)
Отделение реабилитации имени Людвига Больцмана Торерштрассе 26, 5760 Заальфельден, Австрия (Ludwig Boltzmann Department for Rehabilitation Thorerstrasse 26, 5760 Saalfelden, Austria)
Ключевые слова: ядерно-магнитно-резонансная терапия, остеопороз, минеральная плотность костной ткани, BMD, DXA, остеокальцин, CrossLaps
Поступило в редакцию 26 марта 2015 г.
РЕЗЮМЕ
Цели: продемонстрировать долгосрочное воздействие применения терапевтического ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) на минеральную плотность костной ткани (BMD) пациентов, страдающих остеопорозом.
Методы: В исследование были включены 103 пациента в возрасте 45 - 89 лет, страдающих остеопорозом со значением минеральной плотности костной ткани T-score менее -2,5. Все пациенты подверглись лечению остеопороза с применением слабых полей ядерно-магнитного резонанса с помощью специального ЯМР-устройства (MBST, MEDTEC, Германия) в течение одного часа в день 10 дней подряд. Параметр BMD был измерен с помощью DEXA на начальном уровне и через 12 месяцев после лечения ЯМР. Кроме того, уровни маркеров костного метаболизма остеокальцина и CrossLaps (бета-CTX; сшитых телопептидов коллагена 1) были измерены с помощью иммунологических исследований.
Результаты: BMD и уровни сыворотки остеокальцина значительно увеличились по сравнению с исходным уровнем к 12 месяцам. бета-CTX оставался стабильным.
Выводы:_Под воздействием терапевтического использования ЯМР-терапии, параметры BMD увеличивались в течение 12 месяцев после блока лечения (10 х 1ч). Таким образом, ЯМР-терапию можно считать успешной альтернативой или дополнением к медикаментозному лечению пациентов, страдающих остеопорозом.
ВВЕДЕНИЕ
Кости метаболически активны и постоянно возобновляются и реконструируются.
Остеопороз характеризуется низкой прочностью костей и повышением риска переломов вследствие структурных ухудшений костей.
Остеопороз приобретает всё большую актуальность в политике здравоохранения.
В связи с демографическими изменениями (приростом пожилого населения) количество людей, страдающих остеопорозом и его осложнениями, такими как перелом тела позвонка или шейки бедра также будет увеличиваться. В дополнение к эффективной лекарственной терапии нелекарственные методы лечения с незначительными побочными эффектами или даже без них представляют особый интерес.
Остеопороз можно предотвратить и лечить. Тем не менее, он остаётся недооцененным, недодиагносцированным и недолеченным (1).
Сегодня предпочтительной является лекарственная терапия остеопороза с применением бисфосфонатов. Использование бисфосфонатов для лечения остеопороза описано в терапии первой линии, до какой-либо иной схемы лечения (2, 3). Все бисфосфонаты, связаны с, по меньшей мере, иногда очень вредными побочными эффектами, в первую очередь желудочно-кишечные и почечные заболевания не редко возникают в ходе длительного лечения.
Таблица 1
Влияние ЯМР-Т на минеральную плотность костной ткани (DEXA).
Т-score | исходный уровень | 12 месяцев | |||||
площадь | среднее | ± SD | медианное | среднее | ± SD | медианное | значимость |
L1 | -2.0 | ± 1,23 | -2.4 | -1.9 | ± 1.22 | -2.1 | р <0,005 |
L2 | -2.2 | ± 1,07 | -2.6 | -2.1 | ± 1.22 | -2.2 | р <0,005 |
L3 | -2.3 | ± 1,30 | -2.5 | -2.0 | ± 1,32 | -2.0 | р <0,001 |
L4 | -2.1 | ± 1,48 | -2.2 | -1.9 | ± 1,63 | -2.3 | р <0,005 |
шейка | -2.1 | ± 0,87 | -2.2 | -2.1 | ± 1.51 | -2.0 | р <0,001 |
вертел | -1.4 | ± 0,91 | -1.5 | -1.4 | ± 0,91 | -1.4 | - |
межв. | -1.3 | ± 0,82 | -1.3 | -1.3 | ± 0,77 | -1.3 | - |
т. Уорда | -2.1 | ± 0,95 | -2.2 | -2.1 | ± 0,91 | -1.9 | р <0,05 |
Результат измерения BMD по DEXA на исходном урвне и через 12 месяцев после ЯМР-Т.
L1 - L4 = поясничный отдел позвоночника (L1, L2, L3, L4); шейка = шейка бедра; вертел = вертел бедренной кости; межв. = межвертельная область; т. Уорда = треугольник Уорда; среднее плюс стандартное отклонение и медианное значение Т - score, р указывает на существенную разницу между исходным уровнем и положением через 1 год.
Последующее лечение остеопороза проводится с помощью ингибиторов лигандов RANK - специфических антител против передачи сигнала с помощью «активатора рецептора ядерного фактора каппа B лиганда» (RANKL) остеоцитов, поддерживающих дегенерацию костной ткани.
Наряду с увеличением пролиферации остеобластов и связанным формированием костей, желательным является одновременное снижение костной дегенерации.
Развитие неинвазивной, немедикаментозной терапии, которая могла бы провоцировать положительное воздействие на костные клетки, улучшить функции и подвижность и уменьшить боль, является очень ценным. Ядерно-магнитный резонанс (ЯМР) в качестве терапевтической формы лечения был разработан уже более 10 лет назад; он характеризуется технологиями, которые ЯМР использует с целью активации клеточного метаболизма и регенеративных процессов (4, 5). Клинические исследования показывают влияние ЯМР-терапии (ЯМР-Т) на купирование боли при дегенеративных ревматических заболеваниях (6, 7).
Влияние терапевтической ядерно-магнитно-резонансной терапии (ЯМР-Т) на остеоциты представляет интересный, альтернативный принцип воздействия, который используется уже несколько лет.
Для проверки эффективности лечения остеопороза, следует определить два параметра: плотность костной ткани и маркеры костного ремоделирования.
Точное определение параметров плотности кости можно провести с помощью DEXA (двойная энергетическая рентгеновская абсорбциометрия).
Костный белок GLA, также остеокальцин - главный неколлагенный белок костного матрикса - заведомо подлежащит синтезированию костеобразующими клетками. Остеокальцин может быть определён в сыворотке с помощью специфичного иммуноферментного анализа и зарекомендовал себя как маркер ремоделирования / формирования костей (8). Продукты перекрёстно-связанного распада коллагена служат в качестве маркеров дегенерации. Эти фрагменты коллагена могут быть определены с помощью ИФА (иммуноферментный анализ), как пептидосвязанные кросс-связи, такие как CTx(BCTX//Cross Laps/Beta-CrossLaps. Они описывают активность резорбции в кости. Повышенные значения BCTX в крови указывают на дегенерацию костной ткани.
МЕТОДЫ
103 пациента (мужчины n = 10, n = женщины 93) со средним возрастом 68,4 лет были включены в это открытое исследование. Исследование было проведено в K-Center (поликлиника / Центр остеопороза и других костных и суставных заболеваний, глава: проф. док. н. Dalibor Krpan, Prim. Dr. Med, Загреб, Хорватия).
Все зарегистрированные пациенты страдали остеопорозом, подтверждённым DEXA (T-score меньше -2.5), и получили лечение с применением десятидневного курса ЯМР-Т (один час в день терапии в течение 10 дней подряд, с использованием аппарата MBST Osteo - System 700, MedTec Inc., Wetzlar, Germany).
Все пациенты принимали VitD3 800 энтерально непрерывно, более чем за год до начала лечения ЯМР. Пациенты не использовали другие препараты для лечения остеопороза. Точки измерения: исходный уровень и 12 месяцев после ЯМР-Т.
Параметры измерения DEXA: Изменения показателей Т Score, Z-Score, минеральная плотность костей (BMD) в межвертельной области, большого вертела, треугольника Уорда, шейки бедра и поясничного отдела позвоночника (L1 - L4).
Все измерения DXA были произведены на одном устройстве, одним методом на устройстве измерения DXA, Discovery, серии QDR (Hologic Inc., USA).
Лабораторные измерения остеокальцина (Остеокальцин (OCN) - ELECSYS) и Beta cross laps (анализ костного маркера Elecsys CrossLaps был выполнен на сыворотке с помощью электро - хемолюминесцентных иммунологических исследований (ECLIA) на Cobas (анализатор Elecsys-analyzer (Roche Diagnostics International Ltd., Switzerland).
Статистический анализ данных был выполнен Институтом реабилитации внутренних болезней имени Людвига Больцмана, г. Заальфельден с помощью программы Sigma Plot 12,3 (SPSS Inc., USA).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Анализ статистической значимости с помощью парного Т-теста и теста суммы рангов Вилькоксона (Wilcoxon Signed Rank Sum) показали значительное улучшение показателя Т-score поясничных позвонков (L1 - L4) у больных остеопорозом (мужчины и женщины). Параметры Т-score шейки бедра и треугольника Уорда также показали значительное улучшение по сравнению с начальным уровнем через 12 месяцев после ЯМР-Т (Таблица 1). Среднее и медианное значения демонстрируют увеличение плотности костной ткани. Изменения Т-score в области большого вертела и межвертельной области не были обнаружены.
Изменение параметра Т-score треугольника Уорда коррелирует со сдвигом Т-score межвертельной области и шейки бедра. Улучшенные значения Т-score в области вертела связаны с уровнем Т-score шейки бедра и поясничных позвонков. Отличие Т-score в межвертельный области от исходного уровня через 12 месяцев после ЯМР-Т коррелирует с Т-score шейки бедра и поясничного позвонка 3, но не с остальными поясничными позвонками. Улучшение значений Т-score в шейке бедра коррелирует с повышением всех других параметров.
Параметр T-Score (медианное значение) | Плотность костей (DEXA) после ЯМР-Т
| ||
L1 L2 L3 L4 шейка вертел межв. т. Уорда |
Рисунок 1. Оценка BMD с помощью DEXA (T-Score) у 103 пациентов, страдающих остеопорозом до / через 12 месяцев после ЯМР-Т. * Указывает на существенные изменения
Остеокальцин (нг/мл) | Влияние ЯМР-Т на уровни остеокальцина
| ||
общ. (n=103) муж. (n=10) жен. (n=93) |
Рисунок 2. Уровни остеокальцина в сыворотке крови пациентов, страдающих остеопорозом на начальном уровне и через 12 месяцев после ЯМР-Т в общей группе и при гендерном разделении
Уровни сыворотки маркера костного ремоделирования остеокальцина значительно увеличились в течение 12 месяцев, в среднем на 55% (Рисунок 2). Количество женщин (90%) превышает количество мужчин. В группе пациентов мужского пола (n = 10) статистическая значимость для этого маркера не была выявлена из-за низкого количества случаев. Медианное значение, зависящее от относительно широкого распространения, также показало отчётливое повышение концентрации остеокальцина с 14 до 18 нг / мл.
Примечательно, что снижение уровней BetaCrossLaps коррелирует с повышенным показателем Т-score в области вертела.
CrossLaps являются фрагментами коллагена. Во время резорбции костей в ходе остеопорозных процессов коллаген деградирует, и CrossLaps (бета-CTX) высвобождается в циркуляцию. Повышенные уровни указывают на выраженную потерю костной массы. Мы исследовали влияние ЯМР-Т на бета-CTX у всех обследуемых пациентов, страдающих остеопорозом. Концентрация сыворотки бета CrossLaps оставалась стабильной на уровне 0,3 ± 0,2 (исходный уровень, а также через 12 месяцев) и не увеличивалась в течение 1 года, указывая на то, что потеря костной массы после ЯМР-Т не усилилась.
Обсуждение
Измерение DEXA, «золотой стандарт» в остеоденситометрии (9), предполагает высокую точность и низкую лучевую нагрузку. Точки измерения в поясничном отделе позвоночника и бедре (проксимальном отделе бедра / области вертела) используются чаще всего. Таким образом, эти точки, включающие шейку бедра, межвертелную область, треугольник Уорда и вертел, были включены в представленные измерения.
В настоящее время ВОЗ рекомендует измерение BMD позвоночника и проксимального отдела бедра с помощью DEXA для диагностики остеопороза (10).
Остеопороз является заболеванием, которое часто прогрессирует при отсутствии лечения.
Denosumab, моноклональное антитело к RANKL, применяемое два раза в год, снижает риск вертебрального, невертебрального и тазобедренного переломов при остеопорозе параллельно с процентным диапазоном BMD 6% (поясничный отдел позвоночника) и 3% (тазобедренное сочленение) через 12 месяцев после терапии (11). Значительные улучшения показателя BMD по бисфосфонатам составляют 2.4 - 3,7% (ризедронат или алендронат) в тазобедренной зоне и 4,2 - 6% в поясничном отделе позвоночника через 24 (не 12!) месяца (12). Примечательно, что терапия ЯМР в течение одного года повысила BMD в том же процентном диапазоне или более (до 10%). По факту, в любом случае физиологическая потеря костной массы до 4% может быть более чем компенсирована ЯМР-Т!
Через 12 месяцев после ЯМР-Т, плотность костной ткани (DEXA) была значительно выше, а параметр остеогенеза Остеокальцин также увеличился (Рисунок 1, 2). Уровень остеокальцина последовательно связан с уровнем остеогенеза и, следовательно, является маркером чувствительности при остеопорозе (13). В большинстве случаев остеопороза обнаружены нормальные или слегка сниженные показатели остеокальцина, и хотя различия между разными группами более незначительны, существует чёткая корреляция с быстрой потерей костной массы (14, 15).
Обычно не рекомендуется использовать маркеры костного метаболизма (BTMS), но базовые измерения костных маркеров могут быть проверены через 3-6 месяцев с целью контроля реакции на лечение (8).
Примечательно, что через год после терапии ЯМР можно было наблюдать значительное увеличение уровня остеокальцина (р <0,001) в общей популяции, а также у пациентов женского пола, которые составляют 90% от общего коллектива.
Небольшие изменения Cross-Laps указывают на постоянную дегенерацию костной ткани.
Большое количество доказательств указывает на то, что пульсирующие электромагнитные поля, являясь безопасным и неинвазивным методом, могут способствовать остеогенезу. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило терапию с применением пульсирующих электромагнитных полей в качестве эффективного метода для лечения остеопороза (16). Терапия с применением пульсирующих электромагнитных полей (ПЭМП) часто путают с ядерно-магнитно-резонансной терапией, которая по физическим параметрам значительно отличается от ПЭМП иной структурой магнитного поля и дополнительной радиочастотой. ПЭМП также могут предотвратить потерю костной массы посредством регуляции экспрессии цитокинов RANKL и OPG в костных клетках (17).
В недавнем исследовании ингибирующее воздействие ПЭМП на остеопению у крыс с индуцированной костной массой было продемонстрировано с помощью увеличения минеральной аппозиции и уровня формирования костной ткани на продвижение генов Wnt1, ОПГ, остеокальцина, LRP5 и других (18). И наоборот - другие исследовательские группы не нашли оснований для использования ПЭМП в лечении остеопороза (19).
Исследования нашей рабочей группы обнаружили влияние ЯМР-терапии на метаболизм NFAT клеток костей и хондросаркомы (20). ПЭМП также может модулировать процесс остеокластогенеза и последующей резорбции костей, по крайней мере, через NFAT карбоангидразы II (CAII) и RANK (21).
Терапевтический ядерно-магнитный резонанс в медицине представляет собой новую технологию, которая использует ЯМР для активации метаболических процессов и стимулирует регенеративные процессы в специально выбираемой ткани. Технология этих терапевтических ядерно-магнитных устройств отличается от устройств, использующих только статические или импульсные магнитные поля. Простой в использовании терапевтический метод восстановительной стимуляции нарушенных и невосстанавливаемых клеточных процессов основывается непосредственно на технологии ЯМР-томографии (=МРТ). Биологическое воздействие этой технологии основано на факте, что клеточное функционирование возможно только при обеспеченном энергоснабжении. Недостаточный поток энергии в эндогенных процессах регенерации неизбежно приводит к гибели клеток. Для предотвращения наступления таких условий, существующий дефицит энергии должен быть компенсирован соответствующими мерами (например, ядерно-магнитный резонанс).
Применение 1 часа ЯМР-терапии в день в течение 10 дней подряд обнаружило свою эффективность.
Хотя в Германии ЯМР-терапия успешно адаптирована для лечения остеопороза уже более 10 лет, существуют лишь несколько клинических исследований.
Сопоставимое с нашим исследование, содержащее результаты измерений DEXA - это исследование немецкой группы, рассматривающее плотность костной ткани с помощью ККТ (количественная компьютерная томография) через 6 месяцев после ЯМР-Т на всё х 1 час). Через 6 месяцев, значительное увеличение минерализации костной ткани (р <0,05) было отмечено в группе с ЯМР, но не в отношении бисфосфонатов в контрольной группе. Параллельно, уровень остеопороза согласно опроснику оценки качества жизни при остеопорозе, опроснику Fairbank Score и Roland & Morris был значительно меньше при ЯМР-терапии (22).
С целью оценки ЯМР-Т на уровне клеточных процессов, исследования нашей группы смогли продемонстрировать в ходе микрогенных экспериментов модулирующее воздействие ЯМР на регулирование метаболизма NFAT (ядерный фактор активированных Т-клеток) и высвобождение Са2 + в линиях клеток остеосаркомы (20, 23).
Поскольку ежегодные физиологические уровни потери костной массы составляют 0,5 - 1% и могут подняться до 4% в период постменопаузы (24), такая немедикаментозная терапия, как ЯМР-Т, которая продемонстрировала (путём измерения DEXA) значительное улучшение в отношении сниженной плотности костной ткани, может быть полезной альтернативой или дополнением к медикаментозной терапии остеопороза.
Тем не менее, рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование оправдало себя в качестве подтверждения действия ЯМР-терапии на остеопороз.
Ссылки
1. DUQUE N 2014 Osteoporose: traitement et soins pharmaceutiques [Osteoporosis: treatment and pharmaceutical care] (French Article). J Pharm Belg 2: 14-24
2. KAMEL H K 2007 Update on Osteoporosis Management in Long-term Care: Focus on Bisphosphonates. J Am Med Dir Assoc 8: 434-440
3. National Osteoporosis Foundation. Fast Facts. http://nof. org/osteoporosis/diseasefacts. htm. Accessed July 28, 2006.
4. TEMIZ-ARTMANN A, LINDER P, KAYSER P, DIGEL I, ARTMANN G M, LUECKER P 2005 NMR in vitro effects on proliferation, apoptosis, and viability of human chondrocytes and osteoblasts. Methods Find Exp Clin Pharmacol 27(6): 391-4
5. STEINECKER-FROHNWIESER B, WEIGL L, WEBERHOFER G, KULLICH W, KRESS HG 2014 The Influence of Nuclear Magnetic Resonance Therapy (NMRT) and Interleukin IL1-ß Stimulation on Cal 78 Chondrosarcoma Cells and C28/I2 Chondrocytes. J Orthopedics Rheumatol 1(3): 9 http://www. avensonline. org/ wp-content/uploads/20l4/05/JOR-2334-2846-01-0010.pdf
6. LEVERS A, STAAT M, van LAACK W 2011 Analyse der Langzeitwirkung der MBST® Kernspinresonanz Therapie bei Gonarthrose. Orthopädische Praxis 47(11), Sonderdruck.
7. KULLICH W, OVERBECK J, SPIEGEL H U 2013 One-year-survey with multicenter data of more than 4.500 patients with degenerative rheumatic diseases treated with therapeutic nuclear magnetic resonance. J Back Musculoskelet Rehabil 26(1): 93-104
8. WHEATER G, ELSHAHALY M, TUCK SP, DATTA H K, van LAAR JM 2013 The clinical utility of bone marker measurements in osteoporosis. J TranslMed 11: 201
9. RINGE J (ed.) 2003 Osteoporose Dialog. Thieme Verlag, Stuttgart, New York.
10. KANIS J A, McCLOSKEY E V, JOHANSSON H, ODEN A, MELTON L J, KHALTAEV N 2008 A reference standard for the description of osteoporosis. Bone 42: 467-475
11. CUMMINGS S R, San MARTIN J, McC LUNG M R, SIRIS E S, EASTELL R et al. 2009 Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med361(8): 756-65
12. REIS D M, HOSKING D, KENDLER D, BRANDI M L, WARK J D et al. 2008 A comparison of the effect of alendronate and resedronate on bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis: 24-month results from FACTS-International. Int J Clin Pract 62(4): 575-584
13. DELMAS P D, CHRISTIANSEN C, MANN K G, PRICE P A 1990 Bone Gla Protein (Osteocalcin) Assay Standardization Report. J Bone Min Res 5(1): 5-11
14. SEIBEL M J, RAUE F 1993 Biochemische Marker des Knochenstoffwechsels und ihre Bedeutung bei der Osteoporose-Diagnostik. Stellungnahme der Sektion „Calciumregulierende Hormone und Knochenstoffwechsel“. Endokrin Info 17: 18-22
15. SEIBEL M J 2003 Biochemical markers of bone metabolism in the assessment of osteoporosis: useful or not? J Endocrinol Invest 26(5): 464-471
16. BASSETT C A 1989 Fundamental and practical aspects of therapeutic uses of pulsed electromagnetic fields (PEMFs). Crit Rev Biomed Eng 17: 451-529
17. ZHOU J, CHEN S, GUO H, XIA L, LIU H, QIN Y, HE C 2013 Pulsed electromagnetic field stimulates osteoprotegerin and reduces RANKL expression in ovariectomized rats. Rheumatol Int 33(5): 1135-1141
18. JING D, CAI J, WU Y, SHEN G, LI F, XU Q, XIE K, TANG C, LIU J, GUO W, WU X, JIANG M, LUO E 2014 Pulsed electromagnetic fields partially preserve bone mass, microarchitecture, and strength by promoting bone formation in hindlimb-suspended rats. J Bone Miner Res 29(10): 2250-2261
19. van der JAGT OP, van der LINDEN J C, WAARSING J H, VERHAAR J A, WEINANS H 2012 Systemic treatment with pulsed electromagnetic fields do not affect bone microarchitecture in osteoporotic rats. Int Orthop 36(7): 1501-1506
20. KULLICH W, WEIGL L, STEINECKER B, KRESS H G 2009 NFAT-Modulation in Knochen - und Knorpelzellen durch therapeutische Kernspinresonanz. http://www. egms. de/static/en/meetings/dkou2009/09dkou591.shtml
21. HE J, ZHANG Y, CHEN J, ZHENG S, HUANG H, DONG X 2014 Effects of pulsed electromagnetic fields on the expression of NFATc1 and CAII in mouse osteoclastlike cells. Aging Clin Exp Res 29: PMID: 24869857
22. HANDSCHUH T, MELZER C 2008 Behandlung der Osteoporose mit MBST KernSpin. ORTHODOC5 (Sonderdruck): 1-4
23. STEINECKER-FROHNWIESER B, WEIGL L G, HÖLLER C, SIPOS E, KULLICH W, KRESS H G 2009 Influence of NMR therapy on metabolism of osteosarcoma - and chondrosarcoma cell lines. Bone 44(2): 295
24. BARTL (ed.) 2004 Osteoporose: Prävention — Diagnostik — Therapie. Thieme Verlag, Stuttgart, New York
