Производные карбоновых кислот

1

ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ.

Производные карбоновых кислот можно (в достаточной степени условно) разделить на четыре группы:

I. Соединения общей формулы R-CO-X, т. е. продукты формального замещения карбоксильной гидроксигруппы:

Во всех этих производных сохраняется ацильный фрагмент RСО

II. Соединения общей формулы R-CZ-X, в которых замещены как гидроксигруппа, так и «карбонильный» атом кислорода:

III. Производные, которые можно рассматривать как ацетали на основе карбонильных групп сложных эфиров или амидов:

IV. Продукты внутримолекулярной дегидратации карбоновых кислот типа RСН2СООН (кетены) и амидов RCONH2 (нитрилы):

Наиболее часто встречаются в природе и используются в практике производные группы I. Производные других групп (в особенности, III и IV) также находят все большее применение в органическом синтезе.

2

ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ФОРМУЛЫ R-CO-X

ВЗАИМОСВЯЗЬ С КАРБОНОВЫМИ КИСЛОТАМИ

И ВЗАИМНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ

На приведенной ниже схеме показаны четыре основных типа производных типа R-CO-X (гидразиды и гидроксамовые кислоты примыкают к амидам):

Все эти производные могут быть получены из карбоновых кислот (рассмотрено ранее) и превращены обратно в карбоновые кислоты путем гидролиза.

Показаны превращения одних производных в другие; в частности, из галогенангидридов и ангидридов могут быть получены сложные эфиры и амиды при взаимодействии соответственно со спиртами и аммиаком (аминами); в свою очередь, сложные эфиры при взаимодействии с аммиаком (аминами) образуют амиды. Эти превращения относятся к реакциям ацилирования (спиртов, аммиака, аминов) и протекают через нуклеофильное присоединение по группе С=О производных. По степени активности в этих реакциях производные образуют ряд:

Галогенангидриды > ангидриды > сложные эфиры > амиды.

Галогенангидриды очень активны, ангидриды активны, сложные эфиры умеренно активны, амиды малоактивны.

Все эти реакции идут через первоначальное нуклеофильное присоединение к группе С=О с последующим выбросом фрагмента Х.

3

ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ. ГАЛОГЕНАНГИДРИДЫ.

Галогенангидриды получают из карбоновых кислот действием галогенидов фосфора или SOCl2. Обычно используют хлорангидриды, реже – бромангидриды.

Благодаря заметному электроноакцепторному действию атома хлора (- I > +M), группа С=О хлорангидридов очень активно взаимодействует с нуклеофилами, даже слабыми (вода, спирты). Происходит ацилирование с отщеплением НС1.

Хлорангидриды гидролизуются даже влагой воздуха при хранении (1). Получение сложных эфиров (2) и амидов (3) идет очень легко и является одним из основных методов получения этих соединений. При взаимодействии с солями карбоновых кислот образуются ангидриды (4). Хлорангидриды проводят С-ацилирование метиленактивных соединений (например, 1,3-дикетонов) (5) и аренов (6, ацилирование по Фриделю-Крафтсу).

При действии LiAlH4 (нуклеофил Н‾) происходит восстановление хлорангидрида до альдегида и далее до первичного спирта.

Восстановление можно остановить на стадии образования альдегида, если хлорангидрид гидрировать над катализатором – палладием, нанесенным на сульфат бария (восстановление по Розенмунду).

4

ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ. АНГИДРИДЫ.

Симметрично построенные ангидриды получают из карбоновых кислот действием Р2О5. Любые – и симметрично и несимметрично построенные (смешанные) ангидриды получают взаимодействием хлорангидридов и солей карбоновых кислот.

По свойствам ангидриды напоминают хлорангидриды: они осуществляют ацилирование различных субстратов типа HY по схеме:

Y = OH, OR, NH2, NHR, NR2

Один фрагмент RCO ацилирует субстрат, второй выделяется в виде карбоновой кислоты. Реакции идут через нуклеофильное присоединение фрагмента Y по карбонильной группе ангидрида, которая достаточно активна, хотя и не в такой степени, как в хлорангидридах.

Ангидриды легко гидролизуются до карбоновых кислот (Y = OH), достаточно энергично взаимодействует со спиртами (Y = OR) с образованием сложных эфиров, с аммиаком и аминами ( Y = NH2, NHR, NR2) с образованием амидов. Ацилирование спиртов, аммиака и аминов ангидридами (наряду с ацилированием хлорангидридами) относится к основным способов получения сложных эфиров и особенно амидов. Иногда использование ангидридов предпочтительнее, т. к. с хлорангидридами реакции протекают слишком энергично; к тому же ангидриды лучше хранятся, чем хлорангидриды.

С-ацилирование ангидридами идет менее активно и используется реже, чем ацилирование хлорангидридами.

Циклические ангидриды ацилируют субстраты аналогично ациклическим с образованием эфирокислот и амидокислот, однако в более жестких условиях возможно двойное ацилированние аммиака и первичных аминов с образованием циклических имидов:

5

ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ. СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ.

Сложные эфиры чаще всего получают путем ацилирования спиртов и фенолов карбоновыми кислотами (этерификация, только для спиртов), хлорангидридами и ангидридами.

1. Взаимодействие сложных эфиров с нуклеофилами идет заметно труднее, чем для хлорангидридов и ангидридов; тем не менее, такие реакции используются довольно часто.

При действии водных растворов кислот или щелочей (1) происходит гидролиз сложных эфиров с образованием соответствующих кислот (при щелочном гидролизе – солей кислот) и спиртов. Гидролиз широко используется при исследовании и переработке природных сложных эфиров (простейший пример – получение мыла из жиров).

При взаимодействии со спиртами при катализе безводными кислотами (2) происходит переэтерификация с образованием нового сложного эфира и вытеснением «старого» спирта. Реакция находит практическое использование.

При взаимодействии с аммиаком, аминами, гидразином, гидроксил-

амином (3) образуются амиды (гидразиды, гидроксамовые кислоты). Для получения гидразидов и гидроксамовых кислот этот метод наилучший, т. к. хлорангидриды и ангидриды здесь слишком энергичны, и образуются смеси продуктов.

При взаимодействии с реактивами Гриньяра (4) образуются кетоны, которые обычно реагируют далее с образованием третичных спиртов. При использовании литийорганики реакцию можно остановить на образовании кетона.

При действии LiAlH4 (нуклеофил Н‾) (5) сложные эфиры восстанавливаются до первичных спиртов с вытеснением спирта R2-ОН.

6

ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ. СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ.

2. Реакции конденсации сложных эфиров.

Один тип подобных реакций уже рассматривался (конденсация с кетонами). Ниже приведены два очень важных типа реакций, в которых происходит конденсация двух молекул сложных эфиров.

А. Конденсация под действием сильных оснований (обычно алкоголятов) – сложноэфирная конденсация (конденсация Клайзена):

Продукты реакции – эфиры 3-кетокарбоновых кислот, очень широко используемые в органическом синтезе.

Внутримолекулярная конденсация эфиров дикарбоновых кислот (конденсация Дикмана) дает карбоциклические (5- и 6-членные) продукты.

Б. Ацилоиновая конденсация протекает под действием натрия; происходит восстановительная конденсация; образуются 2-гидроксикетоны:

Внутримолекулярная ацилоиновая конденсация эфиров дикарбоновых кислот также приводит к карбоциклическим продуктам:

Здесь, в отличие от конденсации Дикмана, с хорошими выходами образуются средние и макроциклы (n>4); поэтому ацилоиновая конденсация относится к числу лучших методов синтеза таких циклов (таких методов вообще немного).

7

ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ. АМИДЫ.

Наиболее часто амиды получают ацилированием аммиака, первичных и вторичных аминов хлорангидридами и ангидридами кислот.

Свойства амидов можно сравнить А. Со свойствами других производных карбоновых кислот; Б. Со свойствами аминов.

А. Благодаря сильному донорному действию фрагмента NH2 (NHR, NR2) (+M>> -I) группа C=O амидов малоактивна по отношению к нуклеофилам. Поэтому используются только а) Гидролиз под действием водных растворов кислот или щелочей в жестких условиях:

Образуются карбоновые кислоты (при щелочном гидролизе – их соли) и аммиак или амины (при кислотном гидролизе – их соли).

б) Взаимодействие с металлорганическими соединениями:

R-CO-NR1R2 + R3Li ® R-CO-R3 + R1R2NLi

Б. По сравнению с аминами амиды обладают резко пониженной (почти до нуля) основностью и весьма малой нуклеофильностью. Это связано с тем, что неподеленная пара электронов на атоме азота сопряжена со связью С=О; отдача этой пары вела бы к потере сопряжения:

Подобно аминам, N-незамещенные амиды при взаимодействии с бромом или гипобромитом образуют N-бромамиды, которые в щелочной среде претерпевают перегруппировку Гофмана:

R-CO-NH2 + Br2 + NaOH ® R-NH2 + CO2 + NaBr

Образуется N-бромамид (1), далее аналог карбена – нитрен (2), он перегруппировывается в изоцианат (3), гидролизующийся до амина и СО2:

8

ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ. Гидразиды.

Образуются ацилированием гидразина и его замещенных хлорангидридами, ангидридами, лучше всего – сложными эфирами. Наиболее часто используются гидразиды формулы R-CO-NH-NH2.

С одной стороны, гидразиды напоминают амиды – их группа С=О столь же малоактивна по отношению к нуклеофилам, как и в амидах.

С другой стороны, в отличие от амидов, гидразиды во многом напоминают амины – за счет «второго» атома азота, не связанного с карбонильным углеродом; его неподеленная пара электронов «свободна». Гидразиды обладают достаточно высокой основностью и нуклеофильностью: они образуют соли с кислотами (1), алкилируются (2), ацилируются (3), реагируют с карбонильными соединениями (4):

Несколько отлично от аминов реагируют гидразиды с азотистой кислотой: при этом образуются азиды карбоновых кислот:

При нагревании азиды претерпевают перегруппировку Курциуса:

R-CO-N3 + HOH ® R-NH2 + N2 + CO2

Не только формальный результат, но и механизм этой перегруппировки схож с механизмом перегруппировки Гофмана; и здесь образуется нитрен при термодинамически выгодном отщеплении азота:

Далее все так же, как при перегруппировке Гофмана. Здесь реакцию можно остановить на получении изоцианата (в безводной среде).

9

ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ. нитрилы

Нитрилы получают из галогенпроизводных или тозилатов реакцией с цианидами металлов (SN2):

R-X + CN¯ ® R-CN + X¯ Х=Hal, OTs

или дегидратацией амидов кислот:

Вода отщепляется от таутомерной лактимной формы (1) амида.

Нитрильная группа - Сd+ºNd - - аналог карбонильной группы, поэтому нитрилы по свойствам больше напоминают карбонильные соединения, чем карбоновые кислоты или ранее рассмотренные их производные: нуклеофилы просто присоединяются по связи С≡N.

При взаимодействии с водой при кислотном катализе (р-я 1) образуются амиды (вначале образуется лактимная форма 1); амиды могут гидролизоваться далее до карбоновых кислот. При взаимодействии со спиртами при кислотном катализе (р-я 2) образуются имидоэфиры (2); с аминами (р-я 3) – амидины (3). При взаимодействии с металлорганическими соединениями (р-я 4) образуются (после гидролиза) имины кетонов (4), из которых можно далее путем кислотного гидролиза получить кетоны. Это – хороший способ «конструирования» кетонов.

При восстановлении нитрилов (каталитическим гидрированием или действием LiAlH4) получают первичные амины:

10

МЕТИЛЕНАКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Метиленактивными называют соединения общей формулы X←CH2→Y, где Х и Y – электроноакцепторные заместители. Эти соединения обладают повышенной СН-кислотностью и легко генерируют карбанионы при действии оснований:

Особенно стабильны такие анионы, если группы Х и Y обладают не только –I, но и –М-эффектом, который делокализует отрицательный заряд по трем положениям. К таким группам относятся группа С=О карбонильных соединений, группы С(=О)-Х производных карбоновых кислот типа I, группа С≡N нитрилов, нитрогруппа NO2, сульфоновая группа SO2R и некоторые другие.

Карбанионы, образующиеся при депротонировании метиленактивных соединений, являются С-нуклеофилами и широко используются в органическом синтезе для наращивания углеродного скелета.

Один вид метиленактивных соединений уже был рассмотрен – это 1,3-дикарбонильные соединения, прежде всего 1,3-дикетоны. Приведенные при рассмотрении этих соединений типы реакций характерны и для остальных метиленактивных соединений.

Производные карбоновых кислот занимают «почетное место» среди метиленактивных соединений благодаря своему многообразию и доступности. Сами карбоновые кислоты обычно не используются, т. к. с основаниями они образуют соли (а группа СОО‾ уже не акцептор, а донор). Также не используют хлорангидриды и ангидриды вследствие их ограниченной устойчивости.

Типичные метиленактивные производные карбоновых кислот – сложные эфиры, амиды и нитрилы 1,3-дикарбоновых и 3-оксокарбоно - вых кислот. Наиболее часто используются малоновый эфир С2Н5ОСО-СН2-СООС2Н5, ацетоуксусный эфир СН3СО-СН2-СООС2Н5, малонодинитрил (малононитрил) NC-CH2-CN, цианоацетамид NC-CH2-CONH2, цианоуксусный эфир NC-CH2-COОС2Н5.

Самые широко используемые метиленактивные соединения (не только среди производных кислот) – малоновый и ацетоуксусный эфиры; их рассмотрению будет уделено наибольшее внимание.

11

МЕТИЛЕНАКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ.

МАЛОНОВЫЙ ЭФИР И СИНТЕЗЫ НА ЕГО ОСНОВЕ.

При действии на малоновый эфир основания – этилата натрия – образуется натрмалоновый эфир (1), содержащий анион с отрицательным зарядом, делокализованным на атоме углерода и в большей степени – на двух атомах кислорода.

Хотя анион (1) формально является амбидентным, он практически всегда реагирует мягким, т. е. углеродным центром и является С –нуклеофилом. Далее приведены основные реакции этого аниона.

1. Алкилирование. Это – реакции нуклеофильного замещения (SN2), где натрмалоновый эфир играет роль нуклеофильного реагента; субстраты – галогениды или тозилаты.

Можно последовательно ввести в молекулу два фрагмента R и R1. Продукты моноалкилирования (2) или диалкилирования (3) после гидролиза образуют дикарбоновые кислоты (соответственно 4 и 5), которые при умеренном нагревании декарбоксилируются с образованием монокарбоновых кислот (соответственно 6 и 7).

Таким образом, алкилирование малонового эфира – весьма эффективный способ синтеза карбоновых кислот самого разного строения.

12

МЕТИЛЕНАКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ.

МАЛОНОВЫЙ ЭФИР И СИНТЕЗЫ НА ЕГО ОСНОВЕ.

2. Ацилирование. Это – реакции аниона малонового эфира с хлорангидридами (реже ангидридами) карбоновых кислот, протекающая через промежуточное присоединение аниона по группе С=О производного.

Для генерирования аниона используют не алкоголят, а гидрид натрия. Происходит С-ацилирование; после гидролиза и последующего декарбоксилирования продукта ацилирования (аналогично превращениям продуктов алкилирования) образуются 3-оксокарбоновые кислоты.

3. Конденсация с карбонильными соединениями. (конденсация Кневенагеля) В этих реакциях малоновый эфир выступает в роли метиленовой компоненты:

Здесь не нужно предварительно готовить натрмалоновый эфир: к смеси малонового эфира и карбонильного соединения добавляют основание (обычно не сильное, например, амин); оно генерирует анион малонового эфира, который далее реагирует по обычной схеме кротоновой коденсации (на стадии альдольной реакция обычно не останавливается). В конечном счете получают α,β-ненасыщенные карбоновые кислоты.

4. Реакция Михаэля. Малоновый эфир как михаэлевский донор присоединяется к α,β-ненасыщенным кетонам (а), сложным эфирам (б), нитрилам (в) в присутствии оснований (можно аминов):

В конечном счете образуются 5-оксокарбоновые кислоты (а), 1,5-пентандиовые (глутаровые) кислоты (б), 4-цианокарбоновые кислоты (в)

13

МЕТИЛЕНАКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ.

АЦЕТОУКСУСНЫЙ ЭФИР И СИНТЕЗЫ НА ЕГО ОСНОВЕ.

В отличие от малонового эфира (но подобно 1,3-дикарбонильным соединениям), ацетоуксусный эфир содержит заметное количество енольной формы:

Енолизируется только кетонная карбонильная группа; сложноэфирный карбонил стабилизирует енол, образуя внутримолекулярную водородную связь.

При действии на малоновый эфир основания – этилата натрия – образуется натрацетоуксусный эфир (1), сходный с натрмалоновым эфиром:

Тем не менее, есть одно существенное отличие: в отличие от аниона малонового эфира, анион ацетоуксусного эфира проявляет реальную амбидентность, т. е. может реагировать как мягким (углеродным), так и жестким (кислородным) центром. В роли жесткого центра выступает атом кислорода кетонной группы (но не сложноэфирной).

Ацетоуксусный эфир вступает в те же реакции, что и малоновый эфир; амбидентность проявляется только в реакциях алкилирования и ацилирования, в остальных реакциях участвует только мягкий (углеродный) центр.

14

МЕТИЛЕНАКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ.

АЦЕТОУКСУСНЫЙ ЭФИР И СИНТЕЗЫ НА ЕГО ОСНОВЕ.

С - и О-алкилирование и ацилирование.

При взаимодействии аниона ацетоуксусного эфира с галогенидами (или тозилатами) по механизму SN2 возможно: а) участие мягкого центра - С-алкилирование (1); оно может быть продолжено до образования С-дизамещенного производного; б) участие жесткого центра – О-алкилирование (2) с образованием простых эфиров енола.

При взаимодействии с хлорангидридами карбоновых кислот аналогично возможно С-ацилирование (3) и О-ацилирование (4) при котором образуются сложные эфиры енола.

Соотношение С - и О-продуктов этих реакций зависит от строения реагирующих соединений и от растворителя. В частности, при алкилировании галогенидами доля продукта О-алкилирования растет в ряду J>Br>Cl>F, т. к. с увеличением электроотрицательности галогена растет величина частичного положительного заряда на связанном с ним атоме углерода, и галогенид становится более жесткой кислотой.

С-алкилирование и С-ацилирование имеют большее синтетическое значение, т. к. они ведут к наращиванию углеродного скелета.

15.

МЕТИЛЕНАКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ.

АЦЕТОУКСУСНЫЙ ЭФИР И СИНТЕЗЫ НА ЕГО ОСНОВЕ.

Кетонное и кислотное расщепление замещенных ацетоуксусных эфиров

Продукты С-моно - и С-диалкилирования могут подвергаться двум типам превращений: кетонному и кислотному расщеплениям.

Кетонное расщепление происходит при кислотном гидролизе сложноэфирной группы и последующем умеренном нагревании, при котором происходит декарбоксилирование. Реакция полностью аналогична превращениям алкилированных малоновых эфиров (стр. 11). В результате образуются разнообразные кетоны; поэтому алкилирование ацетоуксусного эфира – универсальный способ синтеза кетонов.

Кислотное расшепление происходит при действии на алкилированные ацетоуксусные эфиры концентрированных растворов щелочей. Образуются две кислоты (в виде солей). Реакция по существу обратна сложноэфирной конденсации. Она может служить методом синтеза карбоновых кислот, но удобнее синтезировать их из малонового эфира.

Для продуктов С-ацилирования проводят превращения, аналогичные кетонному расщеплению (т. е. гидролиз сложноэфирной группы и декарбоксилирование); получают 1,3-дикарбонильные соединения.

Реакции конденсации с карбонильными соединениями и реакция Михаэля для ацетоуксусного эфира протекают совершенно аналогично этим реакциям для малонового эфира. Реагирует только мягкий (углеродный) центр аниона. При помощи этих реакций получают α,β-ненасыщенные кетоны, 1,5-дикарбонильные соединения и другие бифункциональные соединения.

16

ПОЛИМЕРНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Весьма большое значение – как в технике, так и в биологии – имеют полимерные производные карбоновых кислот. Это прежде всего полиэфиры – полимеры, включающие фрагменты - СО-О - и полиамиды – полимеры, включающие фрагменты –СО-NH-.

Линейные полиэфиры и полиамиды получают путем взаимодействия большого числа бифункциональных молекул. Половина функциональных групп – группы СО-Х, другая половина – группы ОН или NH2. Функциональные группы разных молекул реагируют между собой, и молекулярная цепь все время растет. Процесс такого типа называется поликонденсацией; поликонденсация, ведущая к образованию полиэфиров и полиамидов, - полиацилирование.

Поликонденсация может идти по двум схемам:

1. Дикарбоновые кислоты или их производные реагируют с двухатомными спиртами (Y=O) или диаминами (Y=NH), т. е. каждая из реагирующих молекул содержит две одноименных группы:

n X-CO-R1-CO-X + n HY-R2-YH ® X-[-CO-R1-CO-Y-R2-Y-]n-H +(2n-1) HX

где Х = OH, OR3, Cl, OCOR3; Y = O, NH.

В реакции могут вступать сами дикарбоновые кислоты (Х = ОН), их сложные эфиры (Х = ОR), хлорангидриды (X = Cl), ангидриды (X = OCOR), а также некоторые другие производные; амиды обычно не используются из-за их малой реакционной способности.

По этой схеме получают такие важные полиэфиры, как полиэтилен - терефталат (ПЭТ, лавсан) [R1=C6H4-п, R2=(CH2)2], и такие полиамиды, как найлон [R1=(CH2)4, R2=(CH2)6] и кевлар (материал для бронежилетов) [R1=R2=C6H4-п].

2. Происходит поликонденсация молекул гидрокси - или аминокислот (или их производных): здесь каждая молекула содержит две разных группы:

HY-R-CO-X + HY-R-CO-X + … ® Н-[-Y-R-CO-]n-X + (n-1) HX

По этой схеме получают аналог капрона – полиамид энант [R=(CH2)6];

по этой же схеме образуются важнейшие биополимеры – белки, относящиеся к полиамидам. Связи CO-NH в белках – пептидные связи.

Родственны полиэфирам другие важнейшие биополимеры - нуклеиновые кислоты; они также образуются по этой схеме.

17

ПРИНЦИПЫ ПЕПТИДНОГО СИНТЕЗА (СИНТЕЗА БЕЛКА)

Продукты конденсации α-аминокислот общей формулы H2N-CH(Ri)COOH называют пептидами; продукты конденсации небольшого числа молекул аминокислот называют олигопептидами, продукты поликонденсации – полипептидами; к ним относятся и белки.

При образовании пептидов и белков реагируют между собой молекулы разных α-аминокислот (известно 20 природных аминокислот). Поэтому нужно обеспечить нужный порядок соединения аминокислотных звеньев. Естественно, простая, нарисованная в школьном учебнике схема, не может этого обеспечить:

Уже при синтезе дипептида простым нагреванием двух разных аминокислот наряду с целевым дипептидом I-II, образуются дипептиды I-I,

II-I и II-II. Чтобы этого избежать, необходимо обеспечить, чтобы шла единственная реакция: карбоксильной функции I и аминофункции II.

Для этого: 1) Аминогруппу I защищают, т. е. делают временно неактивной; 2) Карбоксильную группу I активируют; 3) Карбоксильную группу II превращают в сложноэфирную, иначе аминокислота II будет находиться в виде внутренней соли, где группа NH3+ неактивна.

Тогда синтез дипептида должен идти по схеме:

где Z – защитная группа для NH2-I, X-активирующая группа для СOOH-I. Далее с дипептида снимают группу Z или заменяют OR на Х и вводят в реакцию третью модифицированную аминокислоту и т. д.

Защитная группа Х должна легко ставиться и сниматься без затрагивания пептидной связи. Простейший пример – уретановая защита, например, Z = (CH3)3C-O-CO-; она снимается в очень мягких условиях.

Активирующая группа Х – сильная электроноакцепторная группа, которая повышает положительный заряд на атоме углерода группа С=О и сильно облегчает нуклеофильную атаку NH2-II. Простейший пример – образование цианометиловых эфиров (Х = OCH2CN).

Данная стратегия позволила проводить лабораторный синтез белков; сейчас это проще делать биотехнологически. Но многие важные олигопептиды получают чисто синтетически.