Основы антибиотикотерапии (стр. 8 )

Итак, суммируем. Прямое токсическое действие (органотропное действие) избирательно, имеет четкую симптоматику, зависимо от дозы препарата, состояния органа-мишени и экскреторных органов, сопутствующей фармакотерапии. Прямое токсическое действие индивидуально по своим характеристикам, оно достаточно четко очерчено для каждого антимикробного соединения, оно ожидаемо (должно быть ожидаемо врачом), а, следовательно, может быть прогнозируемо, вовремя диагносцируемо и рационально лечено на ранних стадиях его проявления. К сожалению, так бывает не всегда, но так должно быть. Печально, когда о нем забывают, не видят первых симптомов, поздно распознают.

Второй тип повреждающего действия –– аллергенное действие. Если провести сравнение с прямым токсическим, то по многим названным выше характеристикам оно окажется его прямой противоположностью. Прежде всего, аллергенное действие не является специфичным для противомикробных препаратов. Все, что мы знаем об аллергенном действии лекарств, может быть распространено и на антибиотики. Естественно, это же можно сказать и о самих противомикробных средствах различной химической природы. Правда, частота возникновения тех или иных осложнений аллергенной природы при использовании антибиотических препаратов очень различна. Но об это позже.

Раз аллергенное действие универсально, не избирательно, то, конечно, никаких специфичных симптомов нет. Порой установить, какое из лекарств явилось причиной аллергической реакции, просто невозможно.

Далее, нет очевидной зависимости от дозы, ни разовой, ни суточной. Если больной сенсибилизирован к данному антибиотику, он способен дать симптомокомплекс аллергии и на очень большую, и на минимальную (иногда просто ничтожную) дозу лекарства. Но повторим, это в том случае, если сенсибилизация уже есть. Другое дело, само ее возникновение. Тут зависимость имеется. Чем дольше контакт человека с антибиотиком, тем больше вероятность сенсибилизации. Но вот очевидного баланса между продолжительностью контакта и фактом повышенной чувствительности нет. Этот период в каждом индивидуальном случае свой. Можно говорить только о тенденции.

О чем следует упомянуть, как о закономерности, это о том, что аллергенный статус развивается только как следствие контакта с противомикробным препаратом. Единственное исключение (если это можно назвать исключением) –– передача специфических антител от матери ребенку. Ребенок может оказаться восприимчивым к антибиотику благодаря такому механизму и через кровь в дородовый период, и через молоко в послеродовый. Во всех иных случаях речь идет о прямом контакте больного с аллергеном. Он может быть следствием медицинских манипуляций (кого только сейчас не лечат антибиотиками), он может иметь внемедицинскую природу. Известно, например, что, несмотря на все запретительные мероприятия, из сельского хозяйства, из животноводства изгнать «медицинские» антибиотики пока не удается. Большую их часть можно найти в любом ветеринарном справочнике. А многие из тех, что именуют «ветеринарными» (тилозин, энрофлоксацин, неомицин) дают перекрестную сенсибилизацию к целому ряду препаратов «для человека». Передаются они человеку с продуктами питания. Это чаще всего. У тех, кто работает с животными, контакт еще более очевиден.

Из всего сказанного выше следует, что сенсибилизация происходит при любом пути введения препарата в организм: парентеральном, оральном, ингаляционном, при нанесении антибиотика на кожу и слизистые. Причем это не обязательно должна быть целая молекула. Вполне возможно, что в качестве антигена окажется метаболит лекарства или его конъюгат.

Между лечебным (антимикробным) потенциалом антибиотика и его аллергенностью прямой связи нет. Известно, например, что реакция на введение бензилпенициллина развивается не только на саму молекулу антибиотика, но и, что чаще, на продукты его распада, причем каждый из фрагментов может играть роль самостоятельного антигена.

Надо признать, что вопрос об аллергенности тех или иных фрагментов многих антибиотиков, их естественных модификаций, in vivo изучен очень ограниченно. Применительно только к отдельным препаратам, например, бензилпенициллину, информация более или менее достаточна. В ряде случаев ее просто нет.

Все антимикробные препараты являются аллергенами (тут нет исключений). Все антимикробные препараты способны вызвать любой тип аллергической реакции. Но вот последнее утверждение требует существенной оговорки. Теоретически это действительно так. Однако в повседневной жизни, то, с чем практикующий врач встречается, дело обстоит несколько иначе. По частоте вызываемых аллергических реакций, по частоте тех или иных клинических проявлений этих реакций, по тяжести осложнений аллергенной природы антимикробные препараты не равнозначны. Это тот случай, когда исключения лишь подтверждают правило.

Вспомним, что аллергические реакции на введение антибиотиков могут проявляться как анафилаксия, как многовариантные кожные проявления, как цитотоксические реакции с поражением внутренних органов, как феномен Артюса, как патология крови. Частота и тяжесть этих поражений при введении антибиотиков различна. Возьмем в качестве примера самое тяжелое и грозное осложнение –– анафилактический шок. С этой аллергической реакцией немедленного типа клиницисты столкнулись уже через год после внедрения пенициллина. До сегодняшнего дня она остается среди самых опасных осложнений антибиотикотерапии. Список тех антибиотиков, которые вызвали анафилактический шок, велик. За 60 лет в литературе накопились сообщения о его возникновении на введение пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов, тетрациклинов, хлорамфеникола, макролидов, сульфаниламидов и др. Но недаром некоторые авторы, описывая собственные наблюдения этого осложнения при введении антибиотиков, образно говорят об анафилактоидной реакции, т. е. похожей на анафилаксию реакции. И это не удивительно. Уж больно редки случаи анафилактического шока при лечении тетрациклинами, макролидами, гликопептидами. Настолько редки, что если что-то похожее возникает, то остается сомнение, антибиотики ли виноваты, да и вообще, связан ли коллапс с фармакотерапией. Ведь с диагностикой сенсибилизации больного к лекарствам дело обстоит не лучшим образом. Иное дело, когда осложнение развивается при введении аминогликозидов, цефалоспоринов и, особенно, пенициллинов. Тут уверенности куда больше, может быть даже с избытком. Не такое это уж частое осложнение, чтобы можно было с достаточной строгостью называть цифры, но с определенной условностью (в данном случае уместной, не имеющей для клинической практики особого значения) можно сказать так: при противомикробной терапии 90% случаев анафилактического шока возникает на введение пенициллинов, 8% –– на введение цефалоспоринов, 1% –– на введение аминогликозидов, 1% –– на введение всех остальных антимикробных препаратов вместе взятых. Безусловно, заметная причина такой ситуации –– длительность и частота применения пенициллинов. По этой характеристике они вне конкуренции и это не могло не наложить свой отпечаток на сенсибилизацию к ним людей. С другой стороны, и сама молекула, и ее фрагменты, и конъюгаты пенициллинов с белками крови, безусловно, являются более активными индукторами антителообразования, чем другие антимикробные средства.

Закономерно, что вслед за пенициллинами наиболее частой причиной анафилактического шока являются цефалоспорины (цефемы). По длительности применения они существенно уступают первым. Но вот структурно цефалоспорины к пенициллинам близки, тоже бета-лактамы. Однако продукты их распада другие, чем у пенициллинов.

Называть симптомы всех типов аллергенного действия антибиотиков вряд ли целесообразно, хотя бы потому, что оно не имеет индивидуальных черт. Однако, что заслуживает быть кратко упомянутым, так это кожные проявления аллергии. Прежде всего потому, что это наиболее частое осложнение данного генеза, а также из-за очень широкой палитры симптомов, от легких, быстро проходящих, до очень тяжелых. В одних случаях природа осложнения ясна. Реакция антиген-антитело проявляется, как крапивница, отек Квинке, реакция Артюса, тромбоцитопеническая пурпура и нек. др. К реакции клеточного типа относится контактный дерматит. Менее ясна природа мультиформной эритемы, синдромов Лайла и Стивенса-Джонсона, эритемы нодозум, но большинство специалистов склонны трактовать их как осложнение иммунной природы.

Невозможно провести грань между антибиотиками, редко или часто вызывающими кожные проявления сенсибилазации. Однако тяжелые осложнения, прежде всего, эпидермальный некролиз, видимо, чаще возникает на введение сульфаниламидов, реже левомицетина. Имеется ряд публикаций (в основном давних), связывающих возникновение синдрома Стивенса-Джонсона с применением бензилпенициллина. Хотя не исключено, что «частота» скоре могла быть объяснена интенсивным применением (в тот период) именно этого антибиотика. По мере спада интереса клиницистов к бензилпенициллину число тяжелых кожных осложнений постепенно уменьшается. В еще большей степени это же проявилось в практике клинической утилизации сульфаниламидов.

Особая тема –– перекрестные аллергические реакции при введении антибиотиков. Об этом стоит упомянуть в этом кратком обзоре прежде всего потому, что назвать устоявшимся подход к данной проблеме нельзя. Существуют разные мнения, радикально влияющие на клиническую практику. Причем особенно настораживают те из них, в которых декларируется довольно смелый подход к оценке потенциальной опасности перекрестной реакции. Например, в ряде руководств утверждают, что цефалоспорины можно (и, даже, должно) применять в тех случаях, когда больной сенсибилизирован к пенициллинам, хотя те и другие бета-лактамы. Нельзя сказать, что для подобной смелости нет оснований. Уже подчеркивалось, что гиперчувствительность не обязательно развивается на всю молекулу антибиотика или какой-либо ее определенный фрагмент. Зачастую, мы просто не знаем, что является ключевой структурой, что индуцирует антителообразование: вся ли молекула или какая-то ее часть. Естественно, что в этой ситуации (а она не единственная) введение двух, казалось бы, очень близких по структуре веществ не обязательно ведет к возникновению аллергической реакции. Она может быть, может не быть.

Однако, если потенциальная опасность существует, если анамнез больного содержит тревожную информацию, то осложнение реально тогда, когда структурное сходство между антибиотиками есть. И оно, практически, маловероятно, если такого сходства нет. А возникнет тяжелая аллергия (вплоть до коллапса) на введение цефалоспорина больному, сенсибилизированному к пенициллину, в одном случае из ста, как считают одни, или в 17% наблюдений, как утверждают другие, так ли это принципиально? Главным, представляется, служит сам сигнал опасности и, при том, не малой. А раз так, рекомендация заменить один антибиотик на другой, структурно сходный, содержит негативный для больного потенциал, а потому, с нашей точки зрения, не приемлема. Конечно, возможно такое стечение обстоятельств, когда тот или иной антибиотик окажется жизненно необходим. Но если есть чувство тревоги, понимание исключительности ситуации, то и самому назначению такого препарата будет предшествовать адекватная диагностическая процедура, и к его введению будет готов весь персонал (включая реаниматора).