Медиаторы нервной системы (стр. 2 )

Скорость процесса инактивации определяет общее время воздействия медиатора на рецептор. Именно от этого в конечном итоге зависит амплитуда постсинаптических потенциалов, а, значит, запуск ПД и продолжение проведения сигнала по нейронной сети. При повреждении элементов системы инактивации мы наблюдаем значительное увеличение эффективности синаптической передачи. Действительно, в этом случае выделившийся медиатор будет значительно дольше воздействовать на рецепторы, и амплитуда ВПСП либо ТПСП заметно возрастет.

Все нейроны делятся на типы в зависимости от медиатора, который они вырабатывают. При этом к названию медиатора прибавляется “-ергический”. Так, ацетилхолинергические нейроны, синтезирующие ацетилхолин, образуют ацетилхолинергическую систему, нейроны, синтезирующие глутаминовую кислоту – глутаматергическую систему и т. д.

Нейрон может быть связан с нейронами как своей медиаторной системы, так и других систем. Дело усложняется тем, что, как правило, рецепторов к одному медиатору не один тип, а два и более, причем для одного медиатора могут существовать как ионотропные, так и метаботропные рецепторы.

Вещества, влияющие на различные этапы жизненного цикла медиаторов, имеют огромное значение для жизни человека. Они образуют группу так называемых психотропных препаратов – соединений, влияющих на различные аспекты деятельности мозга: общий уровень активности, память, эмоциональные переживания и др. При этом наиболее часто используются вещества, изменяющие взаимодействие рецептора и медиатора, а также влияющие на хемочувствительные ионные каналы.

Вводя в организм молекулы, сходные по структуре с медиатором, можно наблюдать, как они соединяются с активными центрами соответствующих рецепторов и возбуждают их. В результате эффект применяемого препарата будет аналогичен действию самого медиатора. Вещества такого рода называют агонистами медиатора. Влияние агонистов на синапс нередко оказывается очень длительным и эффективным. Это объясняется тем, что прочность их связывания с рецепторами нередко больше, чем у медиатора, а системы инактивации не способны быстро удалить агонист из синаптической щели.

В более сложном случае вводимые извне молекулы лишь частично похожи на медиатор. Тогда, соединяясь с активными центрами рецепторов, они будут их занимать (т. е. прекращать к ним доступ медиатора; конкурировать с ним), но не будут возбуждать рецептор. В результате эффект применяемого препарата будет противоположен действию медиатора. Вещества такого рода называют конкурентными антагонистами (блокаторами) медиатора. Существует также понятие неконкуретного антагониста. В этом варианте вводимый препарат нарушает действие медиатора, блокируя хемочувствительные ионные каналы.

Часть агонистов и антагонистов медиаторов являются веществами природного происхождения. Их существование – результат длительных эволюционных процессов, в ходе которых одни живые организмы (прежде всего, растения) "изобретали" вещества, защищающие их от поедания другими организмами. Природными психотропными препаратами являются и яды животных-охотников (змеи, пауки и т. п.).

Вторая часть агонистов и антагонистов – синтетические соединения, создаваемые человеком. В ходе их разработки химикам и фармакологам приходится учитывать целый ряд требований. Во-первых, в структуре такого вещества должен присутствовать "ключевой" участок, соответствующий молекуле медиатора. Во-вторых, такой препарат должен быть устойчив к действию систем инактивации. В-третьих, он должен проникать через барьеры организма – гемато-энцефалический и, желательно, кишечный. Только в этом случае можно достичь мозга при введении в организм в виде таблетки либо инъекции. В настоящее время агонисты и антагонисты медиаторов (а также соединения, влияющие на синаптическую передачу другими путями) широко применяются в клинике. Вместе с тем, в больших дозах многие из них являются наркотиками и ядами, что также свидетельствует о необходимости их серьезного изучения.

Медиаторы очень разнообразны по своей химической структуре. В связи с этим среди них выделяют группы моноаминов (производных аминокислот), аминокислот, пептидов (цепочек аминокислот). Своеобразную химическую природу имеет ацетилхолин, с которого мы и начнем обзор основных медиаторных систем и связанных с ними психотропных препаратов.

5.2. Ацетилхолин

Ацетилхолин был первым из открытых медиаторов. По своему химическому строению он представляет собой соединение двух молекул – азотсодержащего холина и остатка уксусной кислоты. Синтез ацетилхолина осуществляется в основном в пресинаптических окончаниях с помощью фермента холинацетилтрансферазы. Затем медиатор переносится в пустые везикулы и хранится в них до момента выброса.

Ацетилхолин в качестве медиатора работает в трех функциональных блоках нервной системы. Это нервно-мышечные синапсы, периферическая часть вегетативной нервной системы и относительно немногочисленные области ЦНС.

Ацетилхолин является медиатором мотонейронов нервной системы, локализованных в передних рогах серого вещества спинного мозга и двигательных ядрах черепных нервов. Их аксоны направляются к скелетным мышцам и, разветвляясь, образуют с ними нервно-мышечные синапсы. При этом один аксон может устанавливать контакт с 5-5000 мышечных волокон; но каждое мышечное волокно управляется только одним синапсом. Размер нервно-мышечных синапсов в десятки раз больше, чем синапсов в ЦНС. Пришедший по аксону мотонейрона даже одиночный ПД вызывает выделение в синапсе очень значительного количества ацетилхолина. В результате развивающаяся на постсинаптической мембране деполяризация оказывается настолько велика, что всегда запускает ПД мышечной клетки. Этот ПД, в свою очередь, приводит к выбросу Са2+ из каналов эндоплазматической сети, активации двигательных белков и сокращению поперечнополосатого волокна.

В вегетативной нервной системе ацетилхолин в качестве медиатора вырабатывается нейронами, находящимися в ЦНС, а также в ганглионарных клетках парасимпатической части. Следовательно, при помощи этого медиатора передаются сигналы внутри вегетативных ганглиев, а также парасимпатические влияния непосредственно на внутренние органы.

В ЦНС ацетилхолин вырабатывается частью нейронов ретикулярных ядер моста, интернейронами базальных ганглиев (точнее, полосатого тела) и некоторых других локальных зон. Рассматривается роль этого медиатора в регуляции уровня бодрствования, системах памяти, двигательных системах.

Выделяясь из пресинаптического окончания, ацетилхолин действует на постсинаптические рецепторы. Рецепторы эти не однородны и различаются как местом локализации, так и рядом существенных свойств. Выделено два их типа, названных по своим агонистам. Первый тип, помимо ацетилхолина, возбуждается под действием алкалоида табака никотина (никотиновые рецепторы или Н-холинорецепторы). Второй тип активируется ацетилхолином и токсином мухомора мускарином (мускариновые рецепторы или М-холинорецепторы). Рассмотрим их подробнее.

Никотиновые рецепторы являются классическим примером ионотропных рецепторов, т. е. их ионный канал входит в состав рецептора и открывается немедленно после присоединения ацетилхолина. Канал этот характеризуется универсальной проницаемостью для положительно заряженных ионов. Однако, в обычных условиях (при открывании на фоне ПП) через их каналы наблюдается в основном входящий Na+-ток, вызывающий деполяризацию мембраны и возбуждение нейрона.

Н-холинорецепторы расположены на постсинаптической мембране поперечно-полосатых волокон скелетных мышц (нервно-мышечные синапсы), в синапсах вегетативных ганглиев и в меньшем, чем мускариновые рецепторы, количестве в ЦНС. Областью, наиболее чувствительной к никотину, являются вегетативные ганглии (особенно симпатические). Поэтому первые попытки курения приводят в значительным нарушениям в деятельности внутренних органов, скачкам кровяного давления, тошноте и т. п. По мере привыкания сохраняется в основном симпатический компонент действия – т. е. никотин начинает работать преимущественно как стимулятор многих систем организма. Присутствует также и центральное (на головной мозг) активирующее влияние ацетилхолина. Сверхдозы никотина (50 и более мг) вызывают резкое учащение сердцебиения, судороги и остановку дыхания.

Используясь во время курения как слабый наркотический препарат-стимулятор, никотин вызывает развитие не только привыкания, но и зависимости – ситуации, когда организм включает поступающий извне препарат в свой метаболизм, т. е. "рассчитывает" на его постоянный приток. При отказе от препарата происходит сбой в использующих его системах мозга. В результате наблюдается резкое ухудшение самочувствия, депрессия и т. п. (абстинентный синдром или синдром отмены). Таким образом, человеку, попавшему в зависимость, наркотик необходим уже не столько для того, чтобы почувствовать бодрость и эйфорию, сколько для возврата хотя бы к относительно "нормальному" уровню жизнедеятельности.

Наиболее известным антагонистом никотиновых рецепторов является d-тубокурарин – активное действующее начало яда, приготовляемого из некоторых южноамериканских растений. Основным его местом приложения являются нервно-мышечные синапсы. При этом происходит последовательное расслабление мышц пальцев, затем глаз, рук и ног, шеи, спины и, наконец, дыхательных. Длительность действия d-тубокурарина относительно невелика – 30-60 минут. Если все это время поддерживать искусственное дыхание, то после окончания срока действия тубокурарина какие-либо существенные повреждения организма отсутствуют.

Еще более сильное влияние на нервно-мышечный синапс оказывают нейротоксины змей. Например яд кобры содержит a-нейротоксин, практически необратимо связывающийся с никотиновым рецептором и блокирующий его. В яде присутствуют также b-нейротоксин, которые тормозит выделение медиатора из пресинаптического окончания.

Антагонисты никотиновых рецепторов головного мозга циклодол и акинетон применяют для ослабления симптомов паркинсонизма. Их введение снижает характерные для этого заболевания проявления двигательных нарушений.

Мускариновые рецепторы являются метаботропными. Они связаны с G-белками, и присоединение к ним ацетилхолина приводит к синтезу вторичных посредников.