ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ «КАССАДАНОМ» ФИРМЫ «AWD» ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ
ПСИХОГЕННОГО И ЭНДОГЕННОГО ГЕНЕЗА
Н. А. Корнетов, Е. Д. Счастный,
А. В. Ермаков, Е. В. Потапкина,
Т. А. Рогозина, А. К. Нежданова, Ал. Н. Корнетов
ВВЕДЕНИЕ. В ряду современных препаратов бензодиазепинового ряда альпразолам занимает особое место. Альпразолам представляет собой производное триазолобензодиазепина и наряду с типичными для бензодиазепинов анксиолитическим, гипноседативным, миорелаксирующим и противосудорожным терапевтическим действием. Он также обладает антидепрессивным и антипаническим эффектом (1, 2).
Механизм действия альпразолама носит как бы двоякий характер. С одной стороны, как и действие других бензодиазепинов, у него адресуется к активности ГАМК-эргических нейронов, проявляет более высокую афинность к бензодиазепиновым рецепторам, с другой, этот препарат облегчает серотонинергическую нейротрансмиссию, что сближает его с действием некоторых антидепрессантов (4). Кроме того, альпразолам взаимодействует с альфа-2-адренергическими рецепторами, что определяет его антипанические свойства (2). Последнее качество альпразолама сделало его препаратом выбора относительно применения трициклических антидепрессантов при панических расстройствах (1).
Широкий терапевтический спектр этого препарата, адресованный к полиморфным аффективным расстройствам обусловил его широкое изучение при лечении тревожных и панических состояний невротического спектра (1, 3), депрессивных расстройств эндогенного и психогенного происхождения (2, 5). Указанные моменты послужили основанием к клиническому испытанию препарата «кассадан» фирмы «AWD», действующим началом которого является альпразолам.
В настоящем докладе излагаются результаты этих клинических испытаний кассадана, которые были проведены в отделении аффективных состояний (30 больных) отдела клинической антропологии психических заболеваний НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН.
ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА. Группу испытуемых составили 40 больных. Из них 17 мужчин и 23 женщины. Средний возраст ко времени начала терапии кассаданом составил 40,2 + 5,4 года. Длительность психического расстройства составила 4,7 + 1,6 года. Перед началом терапии проводилась двухнедельная отмена всех психотропных средств. Клинические испытания проводились в период с 3 января по 25 марта 1995 года. Показанием к терапии кассаданом являлось наличие той или иной степени выраженности тревожно-депрессивных расстройств в рамках двух диагностических рубрик согласно ICD-10: аффективные расстройства и невротические, связанные со стрессом расстройства. Текущий депрессивный приступ при биполярном аффективном расстройстве диагностирован у 3 больных, депрессивное состояние в рамках рекуррентной эндогенной депрессии отмечено у 6 больных, смешанные тревожные и депрессивные расстройства выявлены у 21 больного, включенных в программу «Кассадан». Независимо от нозологической принадлежности больных синдромально выделяли группу с преобладанием тревожных расстройств и группу с преобладанием депрессивных расстройств.
ХОД КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ. Перед началом терапии (0 день), в ходе ее (3, 7, 14 дни) и в период окончания (21 день) степень выраженности тревожно-депрессивных расстройств оценивали по двум шкалам Гамильтона: депрессии и тревоги. Побочные эффекты препарата по шкале оценки побочных явлений, включающих 15 пунктов с градациями их степени выраженности от 0 до 4 («не имеется» - «очень сильно») считали побочным эффектом «сильно» и «очень сильно» выраженные симптомы, появившиеся на фоне приема кассадана. Симптомы, выраженные «незначительно» и «умеренно» рассматривали в рамках эффектов, отражающих индивидуальную адаптацию пациентов к препарату. Эти особенности действия препарата имеют общую картину характерную для спектра психотропной активности бензодиазепинов в целом за исключением меньшей релаксации.
Кроме того, оценивали психическое состояние на момент начала терапии и окончания ее, а также по шкале общеклинического впечатления эффективности терапии. Данная шкала заполнялась по окончании лечения и включала оценку уровней терапевтического и побочного эффектов. Помимо этого общего плана обследования пациентов, дополнительно применялся до и после лечения кассаданом опросник субъективной оценки тревожности, состоящий из 25 пунктов и проводилось экспериментально-психологическая оценка уровня тревожности по методике Спилбергера в модификации Ханина. Полученные данные обрабатывались методами вариационной статистики. Средняя суточная доза кассадана составила 2,01 + 0,36 мг. Для больных с невротическим уровнем тревожно-депрессивных расстройств кассадан назначался от 0,75 до 2 мг/сутки, при эндогенных би - и монополярных депрессиях - от 1,5 до 3 мг/сут.
РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ. В результате терапии кассаданом из 30 больных двое выбыли из группы на 13-14 дней, один пациент на седьмой день. Из оставшихся 27 больных 21 оказались респондерами и 6 нонреспондерами, что составляет соответственно 77,7 и 22,3%. Все больные ко времени начала терапии по шкале тревоги Гамильтона набрали 21,6 + 3,1 балла, по шкале депрессии Гамильтона 23,6 + 2,4 балла, что соответствует умеренно выраженным тревожно-депрессивным состояниям. Из субъективных жалоб, указывающих на тревожное расстройство наиболее характерными были чувство напряжения и стеснения в груди, беспокойство, нетерпение, стремление к движению, поверхностное дыхание, ощущение нехватки воздуха, нарушение в сосредоточении внимания, раздражительность, утомляемость, чувство жара, дрожь, головокружение, сухость во рту, повышенная потливость. Депрессия проявляла себя подавленностью настроения, снижением или утратой положительных эмоциональных реакций, пессимизмом, ориентацией на неудачи, чувством неспособности к продуктивной деятельности, повышенной утомляемостью, рассеянностью, тягостными соматическими ощущениями, суточными колебаниями аффекта, инсомнией в середине или конца сна, снижением массы тела и др. Перейдем к оценке результатов клинического испытания кассадана.
На рис. 1 показана динамика изменений выраженности тревожных и депрессивных расстройств при терапии кассаданом по шкале тревоги и депрессии Гамильтона в общей группе больных. Как видно из графика анксиолитический эффект кассадана проявляет себя с первых же дней терапии и стабилизируется к 14 дню, снижая степень выраженности тревоги на 15 баллов, что следует оценивать в рамках значительного терапевтического эффекта. От 14 до 21 дня терапии происходит некоторая стабилизация терапевтического действия кассадана, хотя происходит снижение тревожных расстройств еще на 3 балла. В среднем вся группа больных к концу терапии достигает уровня 4,4 + 1,2 балла, что статистически достоверно с Р<0,001 отличается от исходных показателей тревожности по шкале Гамильтона до начала терапии (21,6 + 3,2 балла). На рис. 2 представлено изменение выраженности депрессивных расстройств при терапии кассаданом по шкале депрессии Гамильтона в общей группе больных. В среднем до лечения больные набирали 23,6 + 1,9 балла, что соответствует уровню умеренно выраженной депрессии без психотических расстройств. В ходе терапии наиболее выраженный антидепрессивный эффект проявлялся в первую и третью недели. Можно предполагать, что понижение баллов по шкале депрессии в первую неделю в большей степени связано с анксиолитическим действием препарата, и собственно антидепрессивное действие начинается к концу второй недели терапии и наиболее выражено в период третьей недели. К 21 дню показатели депрессии оказались чрезвычайно низкими (3,7 + 0,8 баллов), что достоверно (Р<0,001) отличается от исходного уровня степени выраженности депрессивных расстройств. В данном случае можно было говорить о полном исчезновении депрессивной симптоматики. Отдельные клинические наблюдения подтверждают «обрывающее» антидепрессивное действие кассадана. Так, например, в двух наблюдениях у больных с психогенными тревожно-депрессивными состояниями на 12-14 день терапии кассаданом появилось общее оживление моторики, оптимизм, жизнерадостность, смешливость. Пациенты оценивали это состояние, как давно утраченное и возвращенное им в результате лечения. В данных случаях речь идет не о гипоманиакальной инверсии аффекта, а реакциях гипертимных личностей, освобожденных от тревожных и депрессивных расстройств. В 4 наблюдениях при рекуррентной эндогенной депрессии также с 3 недели терапии отмечено «обрывающее» депрессивный приступ действие кассадана. Эти данные позволяют рекомендовать этот препарат для амбулаторной терапии большого числа ларвированных, маскированных депрессий, а также легко и умеренно выраженных депрессий при маниакально-депрессивной болезни.
Рассмотрим динамику изменений при терапии кассаданом по шкале тревоги Гамильтона у больных двух диагностических классов: психогенных тревожно-депрессивных состояний (П), и маниакально-депрессивной болезни при моно - и биполярном ее течении (Дэ).
Анксиолитический эффект кассадана был выражен в обеих изучаемых группах больных с эндогенными и психогенными тревожно-депрессивными состояниями, достоверно не различаясь на всем протяжении терапии. В целом тревожные расстройства к концу терапии практически полностью редуцировались (Р<0,001). Общая динамика изменений показателей тревоги при эндогенных и психогенных тревожно-депрессивных состояниях отражена в таблице 3.
В таблице 2 представлена динамика показателей по шкале депрессии Гамильтона при терапии кассаданом. Оказалось, что при депрессивных расстройствах психогенного и эндогенного происхождения понижение уровня депрессии статистически не различается, что подчеркивает выраженное антидепрессивное действие кассадана для данного контингента больных. В обоих случаях уровень понижения депрессии происходил на всем протяжении лечения и к концу терапии практически приравнивался к полному исчезновению симптоматики, что статистически отличалось по сравнению с исходными баллами (Р<0,001).
Следующий аспект данного исследования заключался в изучении влияния кассадана на тревожно-депрессивные состояния с учетом ведущего синдрома. Все больные независимо от нозологической принадлежности были разделены синдромально на две группы. Одна группа включала преобладание тревожных расстройств над депрессивными (А), вторая - преобладание депрессивных расстройств над тревожными (Д). В обоих случаях оценивали динамику изменений этих синдромов по шкале тревоги и по шкале депрессии Гамильтона. На таблицах 3 и 4 представлены эти данные. Из таблиц видно, как в случае преобладания тревожных расстройств, так и у больных с преобладанием депрессивных нарушений применение кассадана приводит к значимой (Р<0,001) редукции и тех и других симптомов. При этом действие препарата проявляется на всем протяжении лечения и приводит к значительному эффекту. Эти данные указывают на широкий спектр терапевтической эффективности кассадана в отношении тревожно-депрессивных расстройств, при котором их редукция происходит параллельно, независимо от преобладания тревоги над депрессией или наоборот.
Помимо этих основных клинических данных дополнительно у всех больных с тревожно-депрессивными расстройствами психогенного (Р) и эндогенного (Е) происхождения до лечения и после лечения кассаданом регистрировались изменения показателей субъективной оценки тревоги и экспериментально-психологически уровень тревожности определялся по методике Спилбергера в модификации Ханина.
На рисунке 3 представлено суммарное изменение показателей субъективной оценки тревоги, которое в обеих группах пациентов достигало значимого уровня (Р<0,05). В ходе терапии исчезали беспокойство, затруднение дыхания, нетерпеливость, чувство неопределенной угрозы, преувеличенная настороженность, трудности при засыпании, болезненность в мышцах, потливость. Более стойкими были утомляемость, нарушения сосредоточения внимания, раздражительность, сухость во рту. Переживания становились менее сенсорными и более концептуальными, что способствовало снижению общего уровня тревожности. Пациенты отмечали, что их действия и мысли стали менее хаотичными и более целенаправленными.
При экспериментально-психологическом обследовании был обнаружен у большинства больных умеренный (43 балла) уровень личностной тревоги и высокий уровень по шкале реактивной тревоги (46 баллов). На 7 день у 23 больных респондеров уровень реактивной тревоги уменьшился в среднем на 4 балла и составил 42 балла равный умеренному уровню реактивной тревоги, на 14 день терапии уровень реактивной тревоги понизился еще на 4 балла и на 21 день она составила 34 балла, что соответствует нормальному уровню реактивной тревоги. При этом у нонреспондеров отмечалось незначительное уменьшение тревоги, а у респондеров изменение показателей с высокого уровня реактивной тревожности до нормально низкого. Таким образом, экспериментально-психологическое обследование дополняет клинические данные о выраженном антитревожном действии кассадана.
При оценке побочных эффектов, возникающих в ходе терапии кассаданом всех больных разделили на две группы: с эндогенными и психогенными тревожно-депрессивными расстройствами (соответственно 18 и 22 больных). Размах индивидуальной чувствительности к препарату достаточно высок, особенно в начале терапии. При этом при эндогенных тревожно-депрессивных расстройствах побочные эффекты выражены значительно слабее, что объясняется разным уровнем регистров психопатологического поражения. Пик побочных эффектов отмечается на 3 день и снижается в обоих группах до незначимого к 14 дню терапии. Как уже было отмечено 3 больных прекратили прием кассадана в связи с ухудшением психического состояния и появлением желудочно-кишечных расстройств, мышечной слабости, утомляемости, Между 3 и 7 днями терапии можно было отметить в большинстве случаев умеренно выраженную седацию в виде сомнолентности, мышечную слабость, у некоторых пациентов отмечались ухудшения артикуляции речи, преходящие головные боли, головокружения, атаксия, нарушения аккомодации. В нескольких наблюдениях отмечались выраженные мышечная слабость, утомляемость, незначительное снижение АД, нарушения памяти, учащенное мочеиспускание, которые держались на всем протяжении терапии. Интересно отметить, что именно эти пациенты оказались нонреспондерами. У некоторых респондеров до конца терапии кассаданом при наличии хорошего клинического эффекта отмечались смазанная речь, мышечная слабость, рассеянность внимания, каких-либо других или особых побочных эффектов мы не наблюдали. Здесь можно сделать вывод о разной степени выраженности индивидуальной чувствительности к препарату больных с разным уровнем регистра поражения, возраста, пола и конституции обследуемых, включая и типы темперамента. Все это необходимо учитывать при назначении кассадана, как в прочем и любых психотропных средств. В целом, независимо от исходного психопатологического фона на первом этапе терапии происходит уменьшение моторной активности больных, появляется вялость и эмоциональная индифферентность к окружающему, а затем психоседативный эффект сменяется тимолептическим: повышается психический тонус, моторная активность, появляется стремление к социально-коммуникативным контактам. Эта смена психотропного действия делает кассадан уникальным в ряду других бензодиазепиновых препаратов.
Подводя итог проведенному клиническому испытанию кассадана следует отметить следующие моменты. Кассадан обладает широким и мягким анксиолитическим и антидепрессивным спектром психотропной активности. Учитывая его мощное влияние на вегетативные расстройства, расстройство засыпания, интрасомнические расстройства он благоприятно влияет на панические и фобические нарушения. При умеренно выраженных эндогенных депрессиях, дистимии препарат кассадан является предпочтительным в начале терапии по сравнению с трициклическими антидепрессантами, особенно в амбулаторной практике. Кассадан оказывает немедленный антитревожный терапевтический эффект и обрывающий антидепрессивный эффект. При тревожно-депрессивных расстройствах эндогенного и психогенного генеза терапевтическая эффективность препарата проявляется к 10-14 дню. В случае отсутствия к этому времени 50% улучшения состояния и при наличии выраженной мышечной слабости, утомляемости, нарушения памяти терапию кассаданом следует прекратить. При эндогенных депрессиях, сочетающихся с тревогой и психогенных тревожно-депрессивных состояниях предпочтительна монотерапия кассаданом. В случае более глубоких депрессий с ажитацией кассадан следует использовать в комплексной терапии с более мощными трициклическими антидепрессантами.
Таким образом, клиническое испытание препарата «кассадан» фирмы AWD доказало его высокую терапевтическую эффективность в лечении крайне распространенных психических расстройств. Можно рекомендовать привлечение внимания к этому препарату врачей общесоматического профиля ввиду частой обращаемости в поликлиническую сеть пациентов, имеющих различные депрессивные и тревожные нарушения.
ЛИТЕРАТУРА
1. В. Препарат ксанакс (альпразолам): применение в клинической практике // Журн. соц. и клинической психиатрии. 1993, N 1, С. 132-139.
2. Bowden Ch. L. Current Treatment of Depression // mun. Psychiat. - 1985, Vol. 36, N 11, P. 1192-1200.
3. Hoehn-Saric R., McLeod D. R., Zimmerli W. D. Differential effects of alprasolam and imipramin in generalized anxiety disorder. Somatic versus psychic simptoms // J. Clin. Psychiat. - 1988, Vol.49, № 8 (Аug.), P. 293-301.
4. Levine S. The Management of Resistant Depression // Acta psychiat. belg. - 1986, Vol. 86, N 2, P. 141-151.
5. Rickels K. H., Chung R., Csanalos J. B. et al. Alprasolam, diazepam, imipramine and placebo in outpatients with major depression // Arch. Gen Psychitr. - 1984, Vol. 44, № 10, P. 862-866.
Таблица 1
Динамика изменений при терапии кассаданом по шкале тревоги Гамильтона у больных двух диагностических классов
Дни | Шкала тревоги (Дэ) (Баллы) | Шкала тревоги (П) (Баллы) |
0 3 7 14 21 | 20,4 + 3,2 15,4 + 2,1 10,8 + 2,1 5,8 + 1,1 2,3 + 0,6 | 23,1 + 2,5 17,6 + 1,5 13,7 + 1,5 8,6 + 1,5 3,6 + 1,2 |
Таблица 2
Динамика изменений при терапии кассаданом по шкале депрессии Гамильтона у больных двух диагностических классов
Дни | Шкала депрессии (Дэ) (Баллы) | Шкала депрессии (П) (Баллы) |
0 3 7 14 21 | 24,0 + 5,0 18,1 + 3,6 11,6 + 3,2 6,5 + 1,8 4,0 + 1,1 | 22,0 + 2,3 16,0 + 1,7 10,8 + 1,4 7,6 + 1,2 3,3 + 1,1 |
Таблица 3
Динамика изменений при терапии кассаданом синдромов
преимущественно с тревожными и депрессивными
расстройствами по шкале тревоги Гамильтона
Дни | Шкала тревоги (А) (Баллы) | Шкала тревоги (Д) (Баллы) |
0 3 7 14 21 | 24,4 + 2,1 19,5 + 1,8 14,9 + 1,6 9,3 + 1,4 4,2 + 1,1 | 19,6 + 1,9 14,7 + 1,6 10,3 + 1,6 5,9 + 1,4 2,6 + 1,4 |
Таблица 4
Динамика изменений при терапии кассаданом синдромов
преимущественно с тревожными и депрессивными
расстройствами по шкале депрессии Гамильтона
Дни | Шкала тревоги (А) (Баллы) | Шкала тревоги (Д) (Баллы) |
0 3 7 14 21 | 25,8 + 2,520,2 + 2,0 14,5 + 1,8 10,4 + 1,3 4,8 + 1,1 | 17,4 + 2,5 12,4 + 1,8 7,8 + 1,5 5,1 + 1,6 3,0 + 1,4 |
Рис. 1. Изменение выраженности депрессивных расстройств при терапии кассаданом по шкале депрессии Гамильтона в общей группе больных.
Рис. 2. Изменение выраженности тревожных расстройств при терапии кассаданом по шкале тревоги Гамильтона в общей группе больных.
Рис. 3. Изменение показателей субъективной оценки тревоги при терапии кассаданом у больных с психогенными и эндогенными тревожно-депрессивными расстройствами.
Основные порталы (построено редакторами)