Были использованы препараты варфарин (начальная доза составляла 2,5-5 мг/сут) и кардиомагнил (75 мг/сут) фирмы «Nycomed». Варфарин назначали в виде монотерапии и в комбинации с кардиомагнилом. Коррекция дозы проводилась с учетом показателей МНО. При достижении терапевтического уровня гипокоагуляции контроль МНО осуществлялся ежемесячно. В период наблюдения учитывалась динамика клинических показателей, доза препарата, значения МНО, дополнительные лекарственные препараты, а также характер исходов. Основными конечными точками были системные тромбоэмболии, большие кровотечения, сердечно-сосудистая смерть.
Комплексная терапия основного заболевания и ФП включала b-блокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты, мочегонные и гиполипидемические препараты. В качестве традиционной терапии больных с ФП использовались антиаритмические препараты – кордарон и b-блокаторы. Подобранная в стационаре эффективная терапия продолжалась амбулаторно.
При назначении варфарина учитывались факторы риска кровотечений: возраст старше 75 лет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, наличие в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК), АГ (диастолическое давление выше 110 мм. рт. ст.), анемия, цереброваскулярные заболевания, почечная и печеночная недостаточность, тромбоцитопения, врожденные дефекты системы гемостаза, злокачественные опухоли, хроническая алкогольная интоксикация, совместно принимаемые медикаменты (аспирин более 300 мг/сут., гепарин, ингибиторы тромбоцитарных рецепторов, НПВС, амиодарон, антибиотики, L-тироксин, дигоксин и др.), использование женщинами гормональной контрацепции и заместительной терапии.
К угрожающим жизни кровотечениям относили внутричерепное кровоизлияние, также кровотечения, сопровождающиеся большой кровопотерей (Ht менее 30%). Серьезными кровотечениями считали ЖКК, выраженную гематурию, кровохарканье.
К малым кровотечениям относили носовые, геморроидальные кровотечения, кровоточивость десен, микрогематурию, подкожные гематомы, симптоматическую анемию, хронические кровопотери. Риск для больных с язвенной болезнью вне обострения оценивали индивидуально.
Контрольное обследование проводилось через 6 месяцев, затем ежегодно. Оценивали данные ЭХОКГ, коагулограммы, переносимость и побочные действия препарата, развитие ТЭ и геморрагических осложнений, при необходимости (ТЭО, обострение ИБС, прогрессирование недостаточности кровообращения, выраженная гематурия, обострение язвенной болезни и др.) больные госпитализировались.
Оценка клинического состояния больных проводилась с использованием общепринятых методов: клинический анализ крови, общий анализ мочи и анализ мочи по Нечипоренко, биохимический анализ крови, коагулограмма с определением протромбинового времени, % по Квику и расчету МНО, анализ кала на скрытую кровь. Проводились следующие методы исследования: ЭКГ, СМ-ЭКГ, ЭХОКГ, ЧП ЭХОКГ, УЗДГ МАГ и триплексная ДГ нижних конечностей, УЗИ печени и почек. Больным, имеющим в анамнезе язвенную болезнь проводилась эзофагогастродуоденоскопия.
Биохимическое исследование крови проводили на анализаторе Labsystems FP-901. Определение липидов в сыворотке крови осуществлялось ферментативным колориметрическим методом на спектрофотометрическом анализаторе LIVIA. Содержание ХС ЛПНП определялось по формуле Фридвальда.
Методика лабораторного контроля за терапией ОАК проводилась по значениям МНО, которое представляет собой математическую коррекцию стандартизирующую ПВ отдельных тромбопластинов, имеющих различную чувствительность - МИЧ. При подборе дозы варфарина МНО определялось каждые два дня до достижения терапевтических значений (МНО=2,0-3,0), далее ежемесячно.
Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру проводилось при помощи программного обеспечения «Астрокард» фирмы МЕДИТЕК (Россия).
ДОППЛЕР-ЭХОКГ выполнялась на аппаратах фирм «General Electric Voluson 730 Expert» (США) с датчиком 2-5 МГц с использованием режимов двух - и одномерной эхокардиографии по стандартной методике.
ЧП ЭХОКГ выполнялась на ультразвуковой системе «ALOKA SSD 630», оснащенной мультиплановым чреспищеводным датчиком с частотой 5 МГц. Уделялось внимание состоянию ЛП и ушка ЛП на предмет наличия спонтанного ЭХО-контрастирования и тромбов.
Дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий, сосудов нижних конечностей проводили на аппарате HDI 5000 ATL (США) датчиками 2 МГц 12МГц с цветным и энергетическим допплеровским картированием. Ультразвуковые исследования проводили на системах Philips Pie Medical, Acuson xp/10 и НДI 5000 TI, (США) по стандартным методикам секторальными и конвексными датчиками 3,5-7,5 МГц. Выполняли дуплексное и триплексное исследование с использованием цветовой двухмерно пространственной картограммы распределения потока в сосудах органов. Оценивали состояние крупных сосудов, органов брюшной полости, почек.
Для оценки качества жизни больных с ФП использовали опросник – Medical Outcomes Studi Short Form (SF-36), который заполнялся пациентом в начале исследования и ежегодно в течение всего периода наблюдения.
Для оценки клинических особенностей течения ФП в зависимости от выраженности тревожных и депрессивных расстройств проводилось исследование эмоциональной сферы перед началом лечения, далее каждые 6 месяцев. Выраженность депрессии оценивали по шкале CES-D, уровень реактивной тревоги по шкале Спилбергера. Критерием эффективности являлась редукция среднего балла по шкалам самооценки депрессии и тревоги.
Статистический анализ. Математическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета программ статистической обработки данных «Statistica 6.1» (StatSoft USA). Количественные показатели представлены средними арифметическими значениями (для абсолютных величин) и их стандартными ошибками (М ± m). На основании этих показателей из числа наблюдений в группе (n) высчитывали коэффициент Стьюдента – t, достоверность различий между средними показателями сравниваемых вариационных рядов – р. Парные групповые сравнения проводились непараметрическим методом Mann – Whitney и параметрическими методами с использованием t критерия для относительных величин. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Характер и тесноту связи различных показателей определяли с помощью вычисления коэффициента корреляции r для простых вариационных рядов. Относительный риск развития первичной конечной точки оценивали в каждой подгруппе больных по результатам однофакторного регрессионного анализа по Коксу.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
За три года наблюдения у больных с ФП терапия варфарином была прекращена у 2-х больных после успешно проведенной кардиоверсии и удержании синусового ритма в течение месяца, у 1 больного в связи с обострением язвенной болезни желудка через 11 месяцев терапии варфарином и у 1 больного на втором году терапии в связи с желудочно-кишечным кровотечением. За время наблюдения умерло 2 пациента: фатальный ИИ, прогрессирующая сердечная недостаточность. Первый год терапии закончило 63 пациента, второй – 61, третий – 61.
Рис.1
Средняя доза варфарина при монотерапии составила 4,4±1,2мг (МНО 2,2-2,3), при комбинации с кардиомагнилом – 3,75±0,62мг (МНО 1,9-2,1) (рис.1). У 19(28,3%) пациентов терапевтический уровень МНО был достигнут к 7 дню терапии, у 48(71,6%) - к 14 дню, причем у большинства пациентов старше 65 лет к 21 дню – МНО 1,99±0,42. В течение 3-х первых дней МНО было менее 1,6 у всех больных.
У 7 (10,4%) пациентов наблюдался высокий уровень гипокоагуляции (при опросе пациентов выяснилось, что среди причин было самостоятельное увеличение дозы варфарина, прием НПВС и антибиотиков). Средние дозы варфарина на протяжении всего наблюдения были выше у больных с пароксизмальной формой ФП (средняя недельная доза варфарина составила соответственно 33,11мг и 30,59мг), что следует учитывать при подборе антикоагулянтной терапии у пациентов, сохраняющих синусовый ритм при пароксизмальной ФП и в тех случаях, когда используется стратегия контроля ЧСС.
Через три месяца терапии средний уровень МНО у 28% пациентов составил 1,73±0,58. Высокий уровень гипокоагуляции сохранялся у 4 (5,9%) пациентов. Доля больных с терапевтическим уровнем МНО увеличилась к шестому месяцу терапии и составила 65,7%. В группе варфарина МНО в субтерапевтическом диапазоне сохранялось у 17(37%) пациентов - 1,83±0,46, в группе комбинированной терапии – у 6 (27%) – МНО 1,67±0,58. В группе варфарина у 5 (7,4%) пациентов МНО было более 3,0, им была снижена доза варфарина. К 12 месяцу наблюдения МНО в терапевтическом диапазоне сохранилось у 62,7% пациентов. К концу 3-х летнего наблюдения в обеих группах у 61% больных сохранялся терапевтический уровень гипокоагуляции. Показатели МНО были соответственно 2,34±0,08 и 2,01±0,33. Коррекции дозы варфарина не требовалось у 77,6% больных. Количество больных с уровнем МНО более 3,0 существенно снизилось до 2,9% к 18-20 месяцу наблюдения.
Исследование показало, что у 68% больных терапевтический уровень гипокоагуляции удается достичь только к 12-14 дню терапии варфарином, причем у 10,4% больных к концу первого месяца остается высокий уровень гипокоагуляции – МНО более 3,0. Приблизительно у трети больных значения МНО оставались субтерапевтическими, т. е. можно предположить резистентность к приему варфарина, что требует уточнения. Лишь у 5,9% больных это было связано с самостоятельным снижением дозы препарата. Таким образом, средний терапевтический уровень гипокоагуляции в группе варфарина составил – МНО 2,2-2.3, в группе варфарин+кардиомагнил – МНО 1,9-2,1.
Характеризуя безопасность применения варфарина, можно отметить, что частота эпизодов с различной степенью интенсивности геморрагических осложнений в течение 1 года составила около 16,4% (рис.2).
Наибольшая частота геморрагий отмечалась в течение первого месяца терапии - 2,98%, что связано с титрованием дозы варфарина. 2/3 эпизодов малых кровотечений отмечались в первые 6 месяцев терапии, что требовало коррекции дозы варфарина. Доля больших (жизнеугрожающих и серьезных) кровотечений не превышала 1,5% от числа зарегистрированных эпизодов геморрагий. Эпизоды кровотечений отмечались как на фоне повышения уровня МНО>4,0, так и на фоне адекватной гипокоагуляции – МНО не более 3,0. Частота развития геморрагий за первый год наблюдения составила 16,4 %, за второй год – 7.9% (из них 1(1,5%) – ЖКК), за третий год – 3,3%. Частота геморрагий за 3 года наблюдения составила 26,8%, ежегодная частота всех кровотечений 8,9%, из них больших - 1,49% в год. Максимальная частота геморрагических осложнений зарегистрирована была в 1-й месяц терапии, причем за первые полгода произошли 3/4 всех геморрагий, зафиксированных в течение года, что связано, скорее всего, с передозировкой варфарина в начале терапии при подборе индивидуальной дозы препарата.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 |
Основные порталы (построено редакторами)