Р О С С И Й С К А Я Ф Е Д Е Р А Ц И Я
Министерство здравоохранения Забайкальского Края
----------------------------------------------------------------------------------------------------
Государственное учреждение здравоохранения
КРАЕВАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА
Коханского ул., д. 7, г. Чита, 672038, ,
E-mail: *****@***ru
_________________________________________________________________
№__278-о__ «__29___»__05__ 2012г.
«Утверждаю»
Главный врач ККБ__________________________
Д.
Информационное письмо
Врожденная дисфункция коры надпочечников (классификация, клиника, диагностика, лечение)
Врач отделения эндокринологии ККБ М.
Профессор кафедры госпитальной терапии и эндокринологии ЧГМА, д. м.н. В.
Заведующая отделением эндокринологии ККБ В.
Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. Для данных состояний характерно снижение синтеза кортизола, компенсаторному повышению АКТГ, и развитию гиперплазии коры надпочечников с одновременным накоплением метаболитов синтеза кортизола.
Выделяют клинические варианты ВДКН:
· Липоидная гиперплазия надпочечников (дефект StAR или дефицит P450scc; синдром Прадера)
· Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (3β-HSD)
· Дефицит 17α-гидроксилазы/17, 20-лиазы (дефицит Р450с17; синдром Беглиери)
· Дефицит 21-гидроксилазы (дефицит Р450с21)
· Дефицит 11β-гидроксилазы (дефицит Р450с11)
· Дефицит оксиредуктазы (дефицит Р450OR)
Дефицит 21-гидроксилазы.
Является наиболее частой формой ВДКН (боле 90%). Частоты развития классической формы заболевания составляет от 1 случая на 10000 – 15000 населения в развитых странах, до 1 на 280 в отдельных генетических группах (эскимосы Юпик). Распространенность неклассической формы достигает 1 на 1000.
Вследствие дефицита 21-гидроксилазы происходит нарушение синтеза глюко - и минералокортикостероидов, накопление 17-гидроксипрогестерона и синтеза тестостерона и андростендиона, увеличению секреции АКТГ. Избыточная секреция андрогенов у плода с женским генетическим полом приводи к вирилизации наружных половых органов, внутренние половые органы не изменены. У мальчиков избыток андрогенов не оказывает заметного влияния на формирование половых органов. Вследствие различной активности инактивированного фермента надпочечниковая недостаточность развивается приблизительно у 50% больных. Выделяют следующие формы заболевания: сольтеряющая, простая вирильная, неклассическая.
В клинической картине характерно наличие синдрома преждевременного полового созревания, как у мальчиков, так и у девочек.
Для сольтеряющей формы характерно наличие симптомов надпочечниковой недостаточности. Со второй недели жизни отмечаю потерю веса, рвоту, срыгивания, анорексию, тошноту, пигментацию кожи. Состояние прогрессивно ухудшается, развивается гипотония, коллапс и шок. Без лечения больные погибают. На фоне сольтеряющего криза лабораторно определяют гиперкалиемию, гипонатриемию, гипохлоремию, метаболический ацидоз, гипогликемию, значительное повышение 17-гидроксипрогестерона. В клинике имеет место признаки вирилизации, женский псевдогермафродитизм, гиперандрогения, преждевременное половое созревание, рост от -2 до -3 стандартных отклонений.
Для вирильной формы характерно наличие признаков вирилизации, женский псевдогермафродитизм, гиперандрогении, преждевременное половое созревание, рост от -1 до -2 стандартных отклонений, повышение 17-гидроксипрогестерона, тестостерона.
Для неклассической формы характерно наличие тех или иных проявлений гиперандрогении, гирсутизма, вторичной и первичной аменореи, приблизительно у 50% пациенток имеет место бесплодие, часто отмечают фенотип синдрома поликистозных яичников. В отличие от классических форм (простой вирильной и сольтеряющей) диагностическое повышение 17-гидроксипрогестерона может быть незначительно. Для постановки диагноза исследование 17-гидроксипрогестерона производят на строго на 3-5 день менструального цикла значения до 3,5 нг/мл – расценивают как нормальные, значение свыше 12 нг/мл свидетельствует в пользу ВДКН, значения 3,5-12 нг/мл – «серая зона». В России в связи с отсутствием регистрации синактена короткого действия получила распространение проба с синактеном-депо, в 21-22 часа в/м вводят 1 мг синактена-депо, утром следующего дня в 8-9 утра повторно забирают кровь на анализ 17-гидроксипрогестерона, значение более 14 нг/мл свидетельствует в пользу ВДКН. Исследование дигидроэпиандростерона и дигидроэпиандростерон-сульфата в диагностике дефицита 21-гидроксилазы не рационально, их повышение не патогномонично, их определение представляется разумным в контроле терапии заболевания.
Подтвердить диагноз возможно генетическим анализом для поиска специфических мутаций. Для классической сольтеряющей формы характерны – делеции, конверсии, nt656g, G110Δ8nt, R356W, I236N, V237E, M239K, Q318X; для простой вирильной формы – I172N, nt656g; для неклассической – V281L, P30L. Диагностическую ценность имеют гомозиготное состояние по какой либо мутации или гетерозеготное состояние по двум различным мутациям. В настоящее время клиническое значение гетерозиготного состояния по мутациям гена 21-гидроксилазы не известно.
Лечение классических форм включает заместительную гормонотерапию глюкокортикостероидами из расчета гидрокортизон 10-15 мг/м2 поверхности тела (примерные схемы: гидрокортизон утром 5-15 мг, обед 5-10 мг, вечером 5-10 мг; преднизолон утром 5-10 мг, в 16:00-17:00 5-7,5 мг; дексаметазон 0,5-1 мг вечером).
Терапия минералокортикостероидами (50-100 мкг/сут флудрокортизона утром) требуется при сольтеряющей форме и при простой вирильной форме с повышением активности ренина. При явлениях вирилизации у девочек проводится феминизирующая пластика наружных половых органов.
В лечении неклассической формы для устранения явлений гиперандрогении применяют комбинированные оральные контрацептивы, возможно сочетание с антиандрогенами. В случае бесплодия возможно применение глюкокортикостероидов в минимальных дозировках (от применения дексаметазона лучше воздержаться). В настоящее время единственным показанием для назначения дексаметазона во время беременности является высокий риск развития дефицита 21-гидроксилазы у пола с кариотипом 46, XX, до того времени пока диагноз не будет исключен.
Для беременных, с изначально установленным диагнозом и уже получающих терапию, дозу, на которой произошло зачатие, оставляют на весь период беременности. Если до беременности пациентка получала дексаметазон, его заменяют на гидрокортизон или преднизолон в эквивалентной дозировке. Исследование тестостерона, дигидроэпиандростерона, дигидроэпиандростерон-сульфата и 17-гидроксипрогестерона во время беременности малоинформативно. В случае подозрения на неклассическую форму дефицита 21-гидроксилазы во время текущей беременности исследование 17-гидроксипрогестерона не информативно, в пользу заболевания может свидетельствовать данные генетического анализа. В этом случае вопрос о назначении глюкокортикостероидов должен решаться индивидуально с учетом пользы для матери и риска для плода.
Липоидная гиперплазия надпочечников (дефект StAR или дефицит P450scc; синдром Прадера)
При данной форме ВДКН имеет место полное нарушение синтеза всех классов стероидов как в надпочечниках, так и в половых железах. Заболевание манифестирует в первые недели жизни клиникой острой надпочечниковой недостаточности, имеет место ложный мужской гермафродитизм (у генетических мальчиков). Уровни глюко-, минералокортикостероидов, андрогенов, как правило, не поддаются детекции. Диагноз подтверждается молекулярно-генетическим исследованием мутации в генах STAR или CYP11A1. Лечение проводят заместительной гормонотерапией глюкокортикостероидами и минералокортикостероидами (см. лечение сольтеряющей формы дефицита 21-гидроксилазы). Генетических мальчиков целесообразно адаптировать в женском паспортном поле, яички должны быть удалены. В пубертате пациентам обоего пола показана заместительная гормонотерапия эстрогенами.
Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (3β-HSD)
Недостаточность 3β-гидроксистероиддегидрогеназы приводит к нарушению синтеза всех классов стероидов как в надпочечниках, так и в половых железах. Суммарно количество андрогенов недостаточно для маскулинизации наружных половых органов у плода с генетическим мужским полом, однако избыточно для плода женского пола и приводит к внутриутробной вирилизации.
Клиническая картина характеризуется проявлением надпочечниковой недостаточности на первом месяце жизни. Наружные половые органы как мальчиков, так и девочек сформированы по изосексуальному типу (у мальчиков: недоразвитый половой член, гипоспадия 2-3 степени, урогенитальный синус; у девочек – вирилизация наружных половых органов). Лабораторно определяют повышение Δ5-стероидов (прегненолон, дигидроэпиандростерон), повышение соотношения Δ5/ Δ 4-строидов. Диагноз подтверждается молекулярно-генетическим исследованием мутации в гене HSD3B2.
В большинстве случаев показана заместительная гормонотерапия глюкокортикостероидами и минералокортикостероидами (см. лечение сольтеряющей формы дефицита 21-гидроксилазы). Генетические мальчики в зависимости от степени маскулинизации наружных половых органов могут быть адаптированы как в мужском, так и в женском паспортном поле. У генетических девочек проводят феминизирующую пластика наружных половых органов.
Дефицит 11β-гидроксилазы (дефицит Р450с11)
Наблюдается нарушение синтеза кортизола и активация синтеза предшественников альдостерона. Для заболевания не характерны явления явной надпочечниковой недостаточности, отмечается нарушение синтеза половых гормонов.
В клинической картине мужской псевдогермафродитизм (наружные половые органы у генетических мальчиков имеют феминное строение или степень маскулинизации минимальна, яички в мошонке не пальпируются, определяется слепо заканчивающееся влагалище, дериваты мюллеровых протоков отсутствуют). У генетических девочек наружные половые органы не изменены. Характерно наличие синдрома избытка минералокортикоидов (гипокалиемия, низкая активность ренина, артериальная гипертензия). Диагноз подтверждается молекулярно-генетическим исследованием мутации в гене CYP17.
Показана заместительная гормонотерапия глюкокортикостероидами (см. лечение сольтеряющей формы дефицита 21-гидроксилазы). Генетических мальчиков целесообразно адаптировать в женском паспортном поле, яички должны быть удалены. В пубертате показана заместительная гормонотерапия эстрогенами.
Дефицит оксиредуктазы (дефицит Р450OR)
Характеризуется нарушением функции ферментов P450, включая р450с21 и р450с17, что и будет обуславливать клинические проявления. У девочек с рождения умеренная вирилизация, в дальнейшем не прогрессирует. У мальчиков формирование наружных половых органов или не нарушено, или наблюдается клиника умеренно выраженного мужского псевдогермафродитизма, но с преобладанием мужского строения. Биохимически определяют повышенные уровни 17-гидроксипрогестерона, 17-гидроксипрегненолона, прогестерона, прегненолона, дезоксикортикостерона и кортикостерона. Диагноз подтверждается молекулярно-генетическим исследованием мутации в гене POR.
Лечение подбирается индивидуально, некоторым пациентам показана заместительная гормонотерапия глюкокортикостероидами и минералокортикостероидами (см. лечение сольтеряющей формы дефицита 21-гидроксилазы). При необходимости проводят корригирующую пластику наружных половых органов.
Основные порталы (построено редакторами)