Лекция Шестичленные гетероциклические соединения
1.Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом
Пиридин
Пиридин С5H5N – шестичленный гетероцикл с одним атомом азота.
Это бесцветная жидкость с неприятным запахом, т. кип. 115°С. Хорошо растворяется в воде и органических жидкостях. Ядовит.
Электронное строение молекулы пиридина сходно со строением бензола. Атомы углерода и азота находятся в состоянии sp2-гибридизации. Все σсвязи C–C, C–H и C–N образованы гибридными орбиталями, углы между ними составляют примерно 120°. Поэтому цикл имеет плоское строение. Шесть электронов, находящихся на негибридных р-орбиталях, образуют π-электронную ароматическую систему.
Из трех гибридных орбиталей атома азота две образуют σ-связи С–N, а третья содержит неподеленную пару электронов, которые не участвуют в π-электронной системе. Поэтому пиридин, подобно аминам, проявляет свойства основания. Его водный раствор окрашивает лакмус в синий цвет. При взаимодействии пиридина с сильными кислотами образуются соли пиридиния.
Наряду с основными свойствами пиридин проявляет свойства ароматического соединения. Однако его активность в реакциях электрофильного замещения ниже, чем у бензола. Это объясняется тем, что азот как более электроотрицательный элемент оттягивает электроны на себя и понижает плотность электронного облака в кольце, в особенности в положениях 2, 4 и 6 (орто- и пара-положения).
Поэтому, например, реакция нитрования пиридина проходит в жестких условиях (при 300°C) и с низким выходом. Ориентирующее влияние атома азота на вступление нового заместителя при электрофильном замещении в пиридине подобно влиянию нитрогруппы в нитробензоле реакция идет в положение 3.
Как и бензол, пиридин может присоединять водород в присутствии катализатора с образованием насыщенного соединения пиперидина.
Пиперидин проявляет свойства вторичного амина (сильное основание).
Пиперединовое кольцо входит в состав одного с наиболее эффективных анастетиков - промедола.
Пиперединовое и пиридиновое ядра встречаются в многих алкалоидах. Важные производные пиримидина - некоторые витамины группы В, никотиновая кислота и никотинамид.
Никотиновая кислота.
Никотиновая кислота или витамином В3 и ее производная никотинамид используются организмом в процессе преобразования пищи в энергию. Никотиновая кислота содержится во многих видах продуктов, и хорошо сбалансированная разнообразная диета обеспечивает организм необходимым количеством никотиновой кислоты. Рекомендованная диетическая норма составляет 15 мг для пожилых мужчин и 13 мг для пожилых женщин.
Диетический дефицит никотиновой кислоты, называемый пеллагрой, наблюдается достаточно редко.
25. Шести и семичленные гетероциклы с двумя гетероатомами. Бициклические гетероциклы.
Пиримидин и пурин
Пиримидин С4Н4N2 - шестичленный гетероцикл с двумя атомами азота.
Проявляет свойства очень слабого основания, т. к. атомы азота в sp2-гибридизованном состоянии довольно прочно удерживают неподеленную электронную пару.
Для пиримидина, подобно пиридину, характерна 6π-электронная ароматическая система. Поэтому его цикл обладает повышенной устойчивостью
Пурин С5H4N4 – соединение, в молекуле которого сочетаются структуры шести - и пятичленного гетероциклов, содержащих по два атома азота.
Проявляет амфотерные свойства. Слабые основные свойства связаны с атомами азота шестичленного (пиримидинового) цикла. Слабые кислотные свойства обусловлены группой N-H пятичленного цикла (по аналогии с пирролом).
Эти соединения являются основой пиримидиновых и пуриновых оснований, входящих в состав природных высокомолекулярных веществ – нуклеиновых кислот.
Пиримидиновые основания
Пиримидиновые основания – производные пиримидина, входящие в состав нуклеиновых кислот: урацил, тимин, цитозин.
Для оснований, содержащих группу –ОН, характерно подвижное равновесие структурных изомеров, обусловленное переносом протона от кислорода к азоту и наоборот:
Подобное динамическое равновесие структурных изомеров называют "таутомерией". Данный частный случай относят к лактим-лактамной таутомерии.
3. Шестичленные гетероциклические соединения с двумя гетероатомами. Пурин. Алкалоиды
и реакции электрофильного замещения эти гетероциклы
вступают с трудом. Реакции SE возможны только при наличии в молекуле сильных электронодонорных заместителей, таких как
ои-группа и другие, способных проявлять
тш-эффект.
Реакции же нуклеофильного замещения £ЛГ протекают легко.
ПИРИДАЗИН
пиридазин (1,2-диазин) — это бесцветная жидкость
с ^кип = 207 °С. пиридазин и его производные получают реакцией конденсации гидразина с 1,4-дикарбо-нильными соединениями (предельными или непредельными):
С минеральными кислотами и алкилгалогенидами пиридазин
образует соли по одному атому азота.
Гетероциклические соединения
N-оксид:
при восстановлении или каталитическом гидрировании происходит раскрытие цикла и образуется тетраметилендиамин:
проиоводпш^ ниридаоипа иримсплшісл d Kü^tciDt л^карсю^п-
ных npenapaTOD и гeрбицидоD.
ПИРАЗИН
пираоин 11,4-диаоині
6ecöDeiHoe кристаллическое
DeJ_U, eClDO с t
зі v. пираоин и его пpoиоDoдныe по-
jiyiarwi рє^кциєп кoндeнcaции x,2-диaминoD с і,2-ди-
карбонильными соєдинєниями:
па пepDoи стадии обраоуется 2,з-диі^ідропираоин, который легко окисляєтся до пираоина.
Как и пиридаоин, пираоин яDляeтcя слабым ocнoDaниeм и oбpaоyeт соли с кислотами по одному атому аоота, при Dоaимo-дeИcтDии с пepoкcикиcлoтaми окисляєтся до N-оксида:
32. Шестичленные гетероциклические соединения с двумя гетероатомами. Пурин. Алкалоиды
при восстановлении пиразина водородом в момент выделения образуется циклический диамин — пиперазин:
пиперазин — сильное основание, обладающее свойствами вторичных алифатических аминов, образует соли с двумя эквивалентами кислоты. пиперазина адипинат применяют как глистогонное средство.
Из производных пиперазина отметим циклические амиды а-аминокислот, которые называют дикетопиперазинами.
восстановлением дикетопиперазина получают пиперазин.
пиримидин
пиримидин (1,3-диазин)
кристаллическое вещество
с *пл — 225 с, легкорастворимое в воде, этаноле. Образует соли с одним эквивалентом сильных кислот:
Гетероциклические соединения
Реакции электрофильного замещения протекают с большим
трудом, только при наличии в молекуле электронодонорных заместителей, при этом реакция протекает по положению 5:
Атомы азота пиридинового типа, вследствие электроноакцеп-
торного действия, обусловливают общее уменьшение электронной плотности и прежде всего в положениях 2, 4, 6, что способствует протеканию реакций нуклеофильного замещения £ •
пиримидин получают реакцией взаимодействия мочевины
с малоновым эфиром по следующей схеме:
32. Шестичленные гетероциклические соединения с двумя гетероатомами. Пурин. Алкалоиды 427
иарбитуровая кислота (2,4,6-тригидроксипиримидин) является производным пиримидина, и из нее можно его получить, действуя трихлороксидом фосфора с последующим восстановлением.
Барбитуровая кислота
важнейшее производное пиримидина. ато
циклический уреид малоновой кислоты, мало-нилмочевина. Представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, легко растворяется в теплой воде, трудно — в холодной. В результате щелочного гидролиза барбитуровая кислота разлагается, образуя малоновую кислоту, 1ЧН3 и С02. Эта реакция свидетельствует о неароматическом характере соединения.
группа с^±2 (мметиленовая группа) в положении 5 обладает
высокой реакционной способностью. Метиленовая группа в барбитуровой кислоте фланкирована с обеих сторон кетогруппами, которые повышают подвижность атомов водорода.
Барбитуровая кислота — это таутомерное вещество. Для нее характерны два вида таутомерии: кето-енольная и лактам-лактим-ная.
кето-енольная туатомерия
жо он
н
сг4^ "о
н
кетонная форма н
енольная форма
Гетероциклические соединения
хаким образом!, барбитуровая кислота существует в двух тау-
томерных формах: триоксоформе и тригвдроксиформе:
юворя о барбитуровой кислоте, следует отметить, что она
в 5—6 раз сильнее, чем уксусная. Кислотность барбитуровой кислоты обусловлена существованием подвижных атомов водорода в 5 положении. Если один из атомов водорода замещен на радикал, то сила кислоты несколько уменьшается, при замене же двух атомов водорода сила кислоты резко снижается.
Используя в качестве исходных продуктов производные малоновой кислоты, можно получить реакцией конденсации с мочевиной целый ряд фармацевтических препаратов. К примеру:
= с2н5 — барбитал (5,5-диэтилбарбиту-ровая кислота);
Я=С2Н5, Я' = С6Н5 — люминал, или фенобарбитал (5-фенил-5-этилбарбитуровая кислота).
К производным пиримидина следует отнести аллоксан, который получается при конденсации мезоксалевой кислоты и мочевины.
32. Шестичленные гетероциклические соединения с двумя гетероатомами. Пурин. Алкалоиды 42'
Группа пурина включает природные продукты, не менее важные для физиологии животных и растений, чем моносахариды или аминокислоты.
Гетероциклические соединения
нуипп
пурин ^имидазо[4,5-и]пиримидин) — бицикл ти-
ческая система, состоящая из пиримидинового и имидазольного колец. Пурин представляет собой бесцветное кристаллическое вещество нейтрального характера, легкорастворимое в воде. Образует соли как с кислотами, так и со щелочами, обладает ароматическим характером. Амфотерность пурина связана с наличием в его структуре ими-дазольного ядра.
елабые кислотные свойства пурин проявляет за счет атома
азота пиррольного типа, а основные — за счет атома азота пиридинового типа в имидазольном фрагменте молекулы.
Как и для имидазола, для пурина характерна азольная таутомерия:
иажнейштимти производными пурина являются оксо - и ами-
нопроизводные. К оксопуринам относятся мочевая кислота, ксан-тин и гипоксантин.
32. Шестичленные гетероциклические соединения с двумя гетероатомами. Пурин. Алкалоиды 431
1>п»чсь;1н пиелита
в норммагьной моче человека и животных содержится незначительное количество мочевой кислоты. Основным продуктом азотистого обмена является мочевина. При некоторых заболеваниях, в частности при подагре (откладывание мочевой кислоты в виде № солей в суставах), увеличивается количество мочевой кислоты. У птиц и змей мочевая кислота является главной составной частью экскрементов (у змей до 90 \%).
Мочевая кислота — бесцветное кристаллическое вещество, труднорастворимое в воде, нерастворимое в этаноле и эфире. Мочевая кислота — очень слабая кислота; ее нельзя обнаружить при помощи обычных индикаторов, так как она не изменяет их цвет. Она образует соли с одним или двумя эквивалентами одновалентных металлов.
Для мочевой кислоты характерна лактам-лактимная таутомерия.
оксоформа, лактамная форма гидроксиформа, дактимная форма
В кристаллическом состоянии мочевая кислота находится в лактамной (оксо-) форме, а в растворе между лактамной и лак-тимной формами устанавливается динамическое равновесие, в котором преобладает лактамная форма.
Основные порталы (построено редакторами)