Партнерка на США и Канаду по недвижимости, выплаты в крипто

30% recurring commission
Выплаты в USDT
Вывод каждую неделю
Комиссия до 5 лет за каждого referral

УДК. 547.793.2

Реакции 4-R-амино-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазолов с нитрующими и нитрозирующими реагентами

Кузнецова Анастасия Сергеевна, Горностаев Леонид Михайлович*+

Кафедра химии. Красноярский государственный педагогический университет им. В. П. Астафьева.

Ул. А. Лебедевой, 89. г. Красноярск, 660049. Россия.

Тел.: (391) 217-17-29. Е-mail: *****@***ru

_______________________________________________

*Ведущий направление; +Поддерживающий переписку

Ключевые слова: 2,1,3-бензоксадиазолы, нитрование, нитрозирование, гетероциклизация, перегруппировки.

Аннотация

4-Арил - и бензиламино-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазолы взаимодействуют с нитрующими и нитрозирующими реагентами с участием арильного, бензофуразанового карбоциклов или вторичной аминогруппы в зависимости от типа реагента.

Введение

Производные 2,1,3-бензоксадиазолов (бензофуразанов) обладают рядом полезных свойств. Так, известно, что некоторые производные 4-нитро-2,1,3-бензоксадиазола обладают антилейкемическим и иммунносупрессивным действием [1]. Люминесцентные свойства амнобензофуразанов предопределяют возможности их использования в качестве флуоресцентных меток [2].

В работах [3-4] описаны синтетические подходы к бензофуразанам, содержащим замещенные аминогруппы, этинильные фрагменты и способные к ковалентному связыванию с биомолекулами (схема 1):

Схема 1

Функционализация арил - и алкиламинопроизводных бензофуразанов путем взаимодействия их с нитрующими и нитрозирующими реагентами систематически не изучалась.

Экспериментальная часть

НЕ нашли? Не то? Что вы ищете?

Спектры ЯМР 1Н записаны на спектрометре Bruker DRX (500 МГц) в ДMСO-d6, внутренний стандарт – ТМС. Масс-спектры регистрировали на приборе Finnigan MAT 8200. Элементный анализ проводили на приборе EURO EA 3000. Температуры плавления определены на микронагревательном столике Boёtius. Электронные спектры поглощения зарегистрированы на спектрофотометре Evolution 300 в ДМСО при толщине слоя 1 см и концентрации 1·10-4 моль/л. Ход реакций и чистоту синтезированных соединений контролировали методом ТСХ на пластинах Silufol.

4-(2-Нитро-4-метилфениламино)-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазол (III).

а)

К суспензии 0.20 г (0.74 ммоль) вещества II в 10 мл уксусной кислоты при комнатной температуре приливали при перемешивании 3 мл нитрующей смеси (приготовленной из 2 мл 94%-ной H2SO4 и 1 мл 63%-ной HNO3) в течение 15 минут. Реакционную массу выдерживали 1 час, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали. Выход 0.19 г (83%).

б)

К суспензии 0.28 г (1.0 ммоль) вещества II в 10 мл уксусной кислоты при комнатной температуре приливали при перемешивании 3 мл нитрозилсерной кислоты (приготовленной из 2.5 мл 94%-ной H2SO4 и 0.45 г NaNO2) в течение 20 минут. Реакционную массу выдерживали 1 час, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали. Выход 0.24 г (73%).

в)

К суспензии 0.30 г (1.1 ммоль) вещества II в 15 мл уксусной кислоты прибавляли при комнатной температуре при перемешивании 0.30 г (4.6 ммоль) нитрита натрия в течение 30 минут. Реакционную массу выдерживали 1 час, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали. Выход 0.26 г (74%).

г) (встречный синтез)

К раствору 0.99 г (5.0 ммоль) 4-хлор-7-нитро-2,1,3-бензоксадивазала в 10 мл ДМСО прибавляем 1.52 г (10 ммоль) 2-нитро-4-метилфениламина. Реакционную массу нагревали до 70-80 оС, выдерживали 2 часа. Затем реакционную массу охлаждали, выливали на лед. Полученный осадок отфильтровывали. Очищали методом колоночной хроматографии на SiO2, элюировали бензолом. Выход 0.6 г (38%).

Т. пл. = 206 оС. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.: 2.40 с (3H, Ме), 6.71 д (1 H, H5, J 9 Гц), 7.16 уш. д (1Н, Н5аром, J 8 Гц), 7.29 уш. т (1Н, Н6аром, J1 7 Гц, J2 15 Гц), 7.40 т (1Н, Н3аром, J1 7 Гц, J2 15 Гц), 8.53 д (1 H, H6, J 9 Гц), 11 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 315 [M]+ (100), 239 (29), 193 (66), 104 (37), 89 (61), 77 (54), 63 (40), 39 (38). Найдено %: С 49.45; Н 2.84; N 21.86. C13H9N5O5. Вычислено, %: C 49.52; H 2.85; N 22.22.

4-Бензиламино-5,7-динитро-2,1,3-бензоксадиазол (V).

а)

К суспензии 0.30 г (1.1 ммоль) вещества IV в 10 мл уксусной кислоты при комнатной температуре приливали при перемешивании 3 мл нитрующей смеси (приготовленной из 2 мл 94%-ной H2SO4 и 1 мл 63%-ной HNO3) в течение 15 минут. Реакционную массу выдерживали 1 час, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали. Выход 0.23 г (66%)

б)

К суспензии 0.30 г (1.1 ммоль) вещества IV в 15 мл уксусной кислоты при комнатной температуре приливали при перемешивании 3 мл нитрозилсерной кислоты (приготовленной из 2.5 мл 94%-ной H2SO4 и 0.45 г NaNO2) в течение 15 минут. Реакционную массу выдерживали 1 час, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали. Выход 0.10 г (29%).

в)

К суспензии 0.30 г (1.1 ммоль) вещества IV в 10 мл уксусной кислоты при комнатной температуре прибавляли при перемешивании 0.30 г (4.6 ммоль) нитрита натрия в течение 30 минут. Затем реакционную массу нагрели до 80 оС, выдерживали 1 час. Реакционную массу охлаждали, выливали на лед, полученный осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали. Выход 0.24 г (69%).

г)

Раствор 0.20 г (0.7 ммоль) вещества VII в 10 мл уксусной кислоты нагревали до 80 оС и выдерживали в течение 1 часа. Реакционную массу охлаждали, затем выливали на лед. Полученный осадок, содержащий два продукта, отфильтровывали. Осадок растворяли в 10 мл бензола, хроматографировали на колонке с SiO2, элюировали бензолом. Получали два продукта выход первого продукта (4-бензиламино-5,7-динитро-2,1,3-бензоксадиазол) составляет 0.08 г (53%). Выход второго продукта (4-бензиламино-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазол) выход 0.05 г (33%).

Т. пл. 193 оС. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.: 5.48 уш. д (2H, CH2, J 14 Гц), 7.27-7.44 м (5Н, Н2-6аром), 9.20 с (1 H, H6), 11.4 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 315 [M]+ (2), 91 (100), 65 (31), 39 (16). Найдено %: С 49.21; Н 2.49; N 21.87. C13H9N5O5. Вычислено, %: C 49.52; H 2.85; N 22.22.

4-Нитро-7-фенил-6H-имидазо[4,5-e][2,1,3]бензоксадиазол-6-ол (VI).

К суспензии 0.30 г (1.1 ммоль) вещества IV в 15 мл уксусной кислоты при комнатной температуре приливали при перемешивании 3 мл нитрозилсерной кислоты (приготовленной из 2.5 мл 94%-ной H2SO4 и 0.45 г NaNO2) в течение 15 минут. Реакционную массу выдерживали 1 час, выпавший осадок отфильтровывали. Фильтрат выливали на лед, полученный осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали. Выход 0.32 г (46%).

Т. пл. 210 о С Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.: 7.61-7.66 м (3H, Н3-5аром), 8.34-8.36 м (2Н, Н2,6аром), 9.2 с (1 H, H6), 13-14 уш. с (1Н, OH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 297 [M]+ (100), 281 (51), 221 (51),105 (51), 77 (36). Найдено %: С 52.03; Н 2.21; N 23.21. C13H7N5O4. Вычислено, %: C 52.52; H 2.35; N 23.56.

4-Бензиламино-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазол

Раствор 0.30 г (1.0 ммоль) вещества VII, 0.12 г (2.0 ммоль) карбамида в 10 мл уксусной кислоты нагревали до 80 оС и выдерживали в течение 1 часа. Реакционную массу охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали. Выход 0.23 г (85%).

Т. пл. 203 оС. УФ спектр, λмакс., нм (lgε): 258 (3.51), 340 (3.87), 476 (4.28). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.: 4.4 с (2H, CH2), 6.4 д (1 H, H5, J 9 Гц), 7.2-7.4 м (5Н, Н2-6аром), 8.5 д (1 H, H6 J 9 Гц), 10.0 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 270 [M]+ (27), 91 (100), 65 (23), 39 (11).

4-N-нитрозобензиламино-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазол

К суспензии 1.0 г (3.7 ммоль) вещества IV в 80 мл уксусной кислоты при комнатной температуре прибавляли при перемешивании 1.0 г (15 ммоль) нитрита натрия в течение 1 часа. Реакционную массу выдерживали 30 минут, затем выливали на лед, полученный осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали. Выход 0.73 г (68%).

УФ спектр, λмакс., нм (lgε): 224 (3.66), 268 (3.82), 390 (4.06). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.: 5.5 с (2H, CH2), , 7.2-7.4 м (5Н, Н2-6аром), 7.8 д (1 H, H5, J 8 Гц), 8.7 д (1 H, H6 J 8 Гц). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 299 [M]+ (4), 193 (68), 91 (100), 65 (25), 39 (10).

Результаты и их обсуждение

Целью данной работы является изучение отношения бензофуразанов к нитрующим и нитрозирующим реагентам. Как указывалось в обзоре [5] бензофуразановый цикл подвергается нитрозированию только в случае присутствия в нем электронодонорных заместителей.

Нами установлено, что 4-(4-метилфениламино)-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазол (I) при обработке нитрующей смесью или нитрозилсерной кислотой в уксусной кислоте нитруется в активное положение ароматического цикла. Строение 4-(2-нитро-4-метилфениламино)-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазола (III) подтверждено встречным синтезом (схема 2):

Схема 2

Продукт III получается и при обработке 4-(4-метилфениламино)-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазола нитритом натрия в уксусной кислоте (схема 3):

Схема 3

Возможно, при использовании нитрозирующих реагентов сначала получаются N-нитрозосоединения, которые затем перегруппировываются по Фишеру-Хеппу в C-нитрозосоединения, а затем окисляются в нитропроизводные 2,1,3-бензоксадиазола. Возможен также вариант протекания реакции по катион-радикальному пути [6], когда катион нитрозония, генирированный из нитрозилсерной кислоты атакует вторичную аминогруппу, образующийся при этом катион-радикал может в итоге превратиться в 4-(2-нитро-4-метилфениламино)-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазол (III) (схема 4):

Схема 4

4-Бензиламино-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазол (IV) относится к нитрующим и нитрозирующим реагентам иначе, чем 4-(4-метилфениламино)-7-нитробензофуразан (II). Установлено, что реакции бензофуразана IV с нитрующей смесью, нитрозилсерной кислотой протекают с участием карбоцикла бензофуразанового фрагмента, а не фенильного остатка бензильного радикала. Очевидно, бензиламиногруппа активирует карбоцикл бензоксадиазола IV к электрофильному нитрованию, а фенильная группа в этих условиях не реагирует. При обработке субстрата IV нитрозилсерной кислотой получается 4-бензиламино-5,7-динитробензофуразан (V) и гидроксиимдазол VI. Образование этих веществ в данном случае, возможно, протекает по ион-раикальному механизму (схема 5):

Схема 5

При взаимодействии 4-бензиламино-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазола (IV) с азотистой кислотой в условиях реакции N-нитрозирования (CH3COOH, NaNO2) получается судя по данным УФ - и ЯМР 1H-спектроскопии, действительно, 4-(N-нитрозобензиламино)-7-нитробензофуразан (VII) со степенью чистоты~ 90% (схема 6):

Схема 6

Основным продуктом, образующимся при нагревании реакционной массы после N-нитрозирования субстрата IV так же, как и при нагревании N-нитрозосоединения VII в уксусной кислоте является динитропроизводное-2,1,3-бензоксадиазола (V). Нагревание же продукта VII в уксусной кислоте в присутствии мочевины приводило исключительно к образованию исходного 4-бензиламино-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазола (IV). Вещество IV также образовывалось наряду с динитропроизводным V при нагревании N-нитрозосоединения VII в уксусной кислоте (схема 7):

Схема 7

По-видимому, нагревание N-нитрозосоединения VII в уксусной кислоте с мочевиной приводило к его денитрозированию и реагированию катиона нитрозония с мочевиной, что исключало перегруппировку Фишера-Хеппа. В отсутствии мочевины, очевидно, имеет место и денитрозирование и перегруппировка Фишера-Хеппа. полученные продукты пригодны для дальнейшей модификации.

Выводы

1. Найдены новые способы функционализации 2,1,3-бензоксадиазолов

2. Изучены пути реагирования 4-R-амино-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазола с нитрующими и нитрозирующими реагентами

3. Получены новые производные 2,1,3-бензоксадиазола, содержащие нитрогруппу в карбоцикле бензофуразана или в арильном остатке, пригодные для дальнейшей модификации.

Литература

[1] Ghosh P. B., Whitehouse M. W. Potential antileukemic and immunosuppressive drugs. Preparation and in vitro pharmacological activity of some benzo-2,1,3-oxadiazoles (benzofurazans) and their N-oxides (benzofuroxans). J. Org. Chem. 1968. 11. P. 305-311

[2] Ishiguro K., Ando T., Goto H. Novel application of 4-nitro-7-(1-piperazinyl)-2,1,3-benzoxadiazole to visualize lysosomes inlive cells. BioTechniques. 2008. 45. P. 465-468

[3] М., А., В., Ю., В. ЖОрХ. 2010. 46. P. 702-706.

[4] М., С., В., А. Взаимодействие N-алкил-6(4)-бром-4(6)-аминов с терминальными алкинами. ЖОрХ. 2012. 48. P.142-144

[5] Boulton A. J., Katritzky A. prehensive Heterocyclic Chemestry. Editor Keviu T. Potts. 1984. Volum 6. Part 4B. p. 393-427

[6] Г., Н. Образование и превращение катион-радикалов в реакции N-нитрозирования диариламинов азотистой кислотой. ЖОХ. 1983. 53. P. 2119-2122

Interaction of 4-R-amino-7-nitro-2,1,3- benzoxadiazoles with derivatives nitric - and nitrous acid

Anastasia Sergeevna Kuznetsova

and Leonid Mikhailovich Gornostaev*+

Department of Chemistry. Astaf'ev Krasnoyarsk State Pedagogical University.

A. Lebedevoi, 89. Krasnoyarsk, 660049. Russia.

Tel.: (391) 217-17-29. Е-mail: *****@***ru

Keywords: 2,1,3- benzoxadiazoles, nitration, nitrosation, heterocyclization, regrouping

Abstract

4-Aryl - and benzylamino-7-nitro-2,1,3-benzoxadiazoles interact with nitrite and nitrosating reagents. Nitrosation or nitration exposed with aryl-, benzofurazans carbocycles or secondary amino groups.