Материалы для электива по патофизиологии

МАТЕРИАЛЫ ДЛЯ ЭЛЕКТИВА ПО ПАТОФИЗИОЛОГИИ

Автор модуля	Ф.Литвицкий
Тема модуля	Биотерапия: настоящее и будущее
Цель модуля	• обучить умению решать профессиональные задачи врача, требующие проведения патогенетической терапии пациентов ГИЛС (биопрепаратами); • обосновывать целесообразность применения ГИЛС, используя метод патофизиологического анализа данных о пациенте.
Вопросы для обсуждения	1. Характеристика понятий: генно-инженерные биологические лекарственные средства (ГИЛС), «Биотерапия», «Биологические агенты», «Антицитокиновая терапия». 2. Биотерапия как одно из стратегических направлений индивидуализированного лечения пациентов. 3. Мишени ГИЛС: медиаторы синдрома «становления болезни» и патогенеза наиболее социально значимых заболеваний человека (цитокины, медиаторы повреждения; клетки системы иммунобиологического надзора и их рецепторы; костимулирующие и коингибирующие молекулы межклеточного взаимодействия и др.). 4. Характеристика отдельных групп и эффектов биологических агентов: моноклональных антител, растворимых молекул рецепторов медиаторов повреждения, «антагонистов» рецепторов, ингибиторов ферментов, генно-инженерных цитокинов, блокаторов костимулирующих и коингибирующих молекул межклеточного взаимодействия иммуноцитов и др. 5. Характеристика отдельных (зарегистрированных в России) ГИЛС: их молекулярная структура, эффекты, механизмы терапевтического действия, показания и противопоказания к их применению. 6. Перспективы использования ГИЛС для патогенетической терапии болезней, патологических процессов и состояний.
Рекомендуемая литература	1. И., Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. Руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников.-М.:Веди, 2007.- с.89-119, 269-305. 2. Ф. Патофизиология. – Учебник для мед. вузов.- М.-ГЭОТАР-Медиа.- 2012.- 5 изд.– т.1.- с. 147-156, 484-510. 3.BoehnckeW.-H., RadekeH. H. (Eds.).Biologics in General Medicine.- Springer-Verlag Berlin – Heidelberg-New York.- 2007.- 190 Р. 4.Сopstead L.,Banasic J. Pathophysiology. Saunders.- 4 Ed.-2010.- p.1202-1217.
Интернет-ресурсы	● Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП): http://www. /pochienti/news_medicine_2/522/355470/ ●Лекарственные препараты на основе генно-инженерных моноклональных антител. И., А., А., К. http://biopreparaty-magazine. ru/ ●Сравнительная эффективность генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) при ревматоидном артрите (РА): данные метаанализов. Акад. РАМН Е. Л. Насонов. НИИРевматологии РАМН. http://rheumatolog. ru/
Задачи для самостоятельного решения	Ситуационная задача №1 В стационар поступила женщина А. 42 лет с лихорадкой интермитирующего типа. А. заболела остро (десять дней тому назад) после перенесенной респираторно-вирусной инфекции. Лечение в амбулаторных условиях антибиотиками из группы макролидов, антигистаминными и НПВП должного эффекта не дали. Жалобы при поступлении на миалгии и боли во всех группах суставов. При осмотре: пятнисто-папулезная сыпь на боковых поверхностях грудной клетки и внутренних поверхностях бедер, усиливающаяся при повышении температуры тела; увеличение периферических лимфоузлов, печени (+3 см) и селезенки (+1,5 см), расширение границ сердца, тахикардия (до 140 сокращений) сердца в минут. Общий анализ крови: лейкоциты 27·109/л (п/я нейтрофилы 9%, с/я нейтрофилы 92%), СОЭ 65мм/час, Hb 90г/л, эритроциты 3,9·1012, Тромбоциты 600·109; биохимические показатели крови: повышен уровень фактора некроза опухолей-альфа, интерлейкинов 1, 6 и 17. Диагноз при поступлении: ревматоидный артрит (?). Вопросы: 1. Целесообразно ли при установлении диагноза «ревматоидный артрит» вводить в схему лечения пациента ГИЛС? Ответ обоснуйте. 2. В каком случае возможно применения биопрепаратов у пациента с ревматоидным артритом? 3. Если применение биопрепаратов у А. целесообразно, то какую их группу Вы рекомендуете использовать и почему? Ситуационная задача № 2 У пациента М. 42 лет без установленного провоцирующего фактора появились признаки воспаления и болезненность мелких суставов кистей, лихорадка до 38Со. За короткий срок у М. в процесс были вовлечены также лучезапястные, плечевые, коленные, голеностопные, тазобедренные суставы, шейный отдел позвоночника, височно-нижнечелюстные суставы. При осмотре: состояние пациента средней тяжести; существенное ограничение подвижности пораженных суставов, М. не может ходить; выражен болевой синдром («симптом простыни»); лимфаденопатия, гепатоспленомегалия. Анализе крови: гипохромная анемия, гиперглобулинемия, СОЭ 40мм/час. Диагноз: ревматоидный артрит, системная форма. Вопросы: 1. Есть ли основания при системной форме ревматоидного артрита использовать ГИЛС? Ответ обоснуйте. 2. Если да, то что аргументирует назначение биологических агентов у пациентов с системной формой ревматоидного артрита? 3. Если применение ГИЛС у М. имеет основания, то какую (какие) их группу (группы) Вы рекомендуете использовать и почему? Ситуационная задача №3 У пациента Б. 47 лет обострение системного васкулита (узелкового периартериита). Лечение в соответствии с рекомендациями протокола ведения больных указанным заболеванием (включающего глюкокортикоиды, цитостатики, противовоспалительные и др. лекарственные средства) не обеспечивают ремиссии. Вопросы: 1. Целесообразно ли введение в схему лечения Б. ГИЛС? Ответ «да» или «нет» обоснуйте. 2. Если применение ГИЛС целесообразно, то какой (какие) из них Вы рекомендуете использовать у Б. и почему? 3. Если Вы рекомендуете применение биологических агентов, то как долго их целесообразно применять в данном случае и почему? Ситуационная задача № 4 8 лет больна суставной системной формой ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА). Лечилась глюкокортикоидами, НПВП, антибактериальными препаратами, цитостатиками, что позволяло достигать периодов неустойчивой ремиссии заболевания. Год тому назад, по окончании первого класса школы, девочка и родители обратили внимание на значительно снижение остроты зрения. Обследована в НИИ глазных болезней им. Геймгольца, где был установлен диагноз: острый увеит правого глаза. Направлена на обследование и лечение научный центр здоровья детей РАМН. Диагноз при поступлении: ЮРА, суставной синдром в форме моноартрита правого коленного сустава, значительное снижение остроты зрения правым глазом. Вопрос: 1. Целесообразно ли введение в схему лечения Д. биологических агентов и почему? Укажите один правильный ответ из двух, приведенных ниже: 1. Введение в схему лечения Д. ГИЛС нецелесообразно, поскольку эффект от их применения у детей незначителен и развивается лишь через несколько месяцев. 2. Введение в схему лечения Д. биологических агентов целесообразно, так как доказана их высокая эффективность при ЮРА. Раннее и адекватное назначение биологических агентов при ЮРА быстро блокирует иммуноагрессивный процесс, обеспечивает ремиссию заболевания, в том числе – устраняет поражение глаз. Ответ: 2 Вопрос: если применение ГИЛС целесообразно, то какого (каких) именно и почему? Укажите один правильный ответ из двух, приведенных ниже: 1. У Д. целесообразно применение биологических агентов следующих классов: – антагонистов фактора некроза опухолей (ФНО)-альфа, например, инфликсимаба или адалимумаба; это обусловлено тем, что у пациентов с ревматоидным артритом, в том числе ЮРА, провоспалительный цитокин ФНО-альфа играет ключевую роль в патогенезе заболевания; – биопрепарата, вызывающего селективное подавление процессов деления и созревания предшественников плазматических клеток, синтезирующих аутоагрессивные иммуноглобулины (ритуксимаба); – блокаторов молекул, стимулирующих взаимодействие антигенпрезентующих клеток и Т-лимфоцитов (например, абатацепта). 2. У Д. целесообразно применение рекомбинантного цитокина – VEGF (сосудисто-эндотелиального фактора роста), поскольку возможна стимуляция им васкуляризации в области пораженных суставов и лизирование паннуса, разрушающего их хрящи. Ответ: 1
Варианты ответов на задачи	Варианты ответов к задаче 1: 1. При диагнозе «ревматоидный артрит» протокол лечения пациентов предусматривает применение антибиотиков (определив специфичность их действия у данного пациента), проведение пульс-терапии глюкокортикоидами (метипредом), внутривенное введение иммуноглобулинов, симптоматическую терапию. Как правило, такая схема лечения пациентов с ревматоидным артритом позволяет достигнуть ремиссии. При этом вводить в схему лечения пациента ГИЛС нецелесообразно. 2. В случае неэффективности указанной в п.1 схемы лечения пациента с ревматоидным артритом (что и наблюдается у А.) применение ГИЛС целесообразно. 3. Применение у А. биопрепаратов оправдано. Основаниями для этого являются: – резистентность пациентки к проводимой терапии; – доказанность факта успешного применения биопрепаратов из группы антагонистов фактора некроза опухолей альфа (инфликсимаба, адалимумаб) у пациентов с ревматоидным артритом; – данные о ключевой роли провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей альфа, интерлейкинов 1, 6, 17) в патогенезе ревматоидного артрита, включая механизм разрушения суставного хряща. Варианты ответов к задаче 2: 1. При системной форме ревматоидного артрита доказана необходимость и целесообразность раннего начала (учитывая генерализованный характер болезни) иммуносупрессивной терапии с применением высоких доз глюкокортикоидов и цитостатиков. Как правило, это приводит к устойчивой ремиссии и в применении биопрепаратов нет необходимости. 2. Назначение ГИЛС целесообразно при неэффективности указанной в п.1 терапии пациентов с системной формой ревматоидного артрита. Это нередко наблюдается именно при системном ревматоидном артрите, особенно у взрослых пациентов. 3. Применение биопрепаратов у М. имеет основания. Аргументами этому являются: – агрессивное начало и быстрое развитие заболевания; – системный характер течения ревматоидного артрита; – доказанность факта успешного применения отдельных биопрепаратов у пациентов с генерализованным течением ревматоидного артрита; – данные о ключевой роли провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, 6 и др.), а также аутоагрессивных иммуноглобулинов в патогенезе системной формы ревматоидного артрита. Учитывая это, у М. целесообразно применение ГИБЛС, обеспечивающих подавление деления и созревания предшественников плазматических клеток – продуцентов аутоагрессивных иммуноглобулинов (ритуксимаба) и блокаторов молекул, которые стимулируют взаимодействие антигенпрезентующих клеток и Т-лимфоцитов (например, абатацепта). Варианты ответов к задаче 3: 1. Введение в схему лечения Б., страдающего узелковым периартериитом, ГИЛС целесообразно. Аргументами этому являются: – неэффективность «стандартной» терапии в соответствии с рекомендациями протокола ведения больных системными васкулитами; – доказанность успешного лечения различных вариантов течения системых васкулитов биологическими агентами. 2. У Б., болеющего узелковым периартериитом, целесообразно применение ГИЛС, подавляющего пролиферацию и дифференцировку предшественников плазматических клеток (продуцентов аутоагрессивных иммуноглобулинов) – ритуксимаба. Лизис пре-В-клеток под влиянием ритуксимаба снижает уровень аутоагрессивных иммуноглобулинов. 3. ГИЛС, в том числе и ритуксимаб, применяют до достижения устойчивой ремиссии заболевания. После этого их назначают при угрозе или первых признаках обострения узелкового перииартериита.