Материалы для электива по патофизиологии

Материалы для электива по патофизиологии

МАТЕРИАЛЫ ДЛЯ ЭЛЕКТИВА ПО ПАТОФИЗИОЛОГИИ

автора модуля	Ассистент
Тема модуля	Роль макрофагов и их перепрограммирование при ревматических заболеваниях
Цель модуля:	Сформировать умение решать профессиональные задачи врача-педиатра на основе патофизиологического анализа данных о причинах и условиях возникновения, механизмах развития и исходах форм патологии, основу патогенеза которых составляют нарушения в системе иммуно-биологического надзора и важное значение играют поляризованные макрофаги; формулировать и обосновывать перспективы коррекции таких заболеваний (состояний)
Вопросы для обсуждения	Макрофаги как участники воспалительного процесса. Гетерогенность макрофагов и пластичность их генетической экспрессии. Перепрограммирование макрофагов. Активация макрофагов. Основные сигнальные пути, участвующие в приобретении макрофагами активных фенотипов. Поляризация макрофагов. Характеристики основных фенотипов. Программирующие макрофаги стимулы. Роль макрофагов в развитии, течении и прогрессировании ревматических заболеваний. Ревматическая лихорадка. Анкилозирующий спондилит. Ювенильный дерматомиозит. Ювенильный идиопатический артрит. Синдром активации макрофагов. Склеродермия. Перспективы изучения поляризации макрофагов и возможностей их перепрограммирования для лечения и коррекции широкого ряда заболеваний человека.
Рекомендуемая литература	, Литвицкий управления процессом перепрограммирования фенотипа макрофагов. Сеченовский вестник. 2014; №4 (18): 89-96 , Литвицкий различных фенотипов макрофагов в развитии заболеваний человека. Вестник РАМН. 2015; 1: 26-31 , Литвицкий медикаментозного управления процессом перепрограммирования фенотипа макрофагов. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2015; 1: 85-89 Литвицкий патофизиология: учебник. - 6-е изд.,перераб. и доп. - М.: Практическая Медицина, 2015. - 776 с. , , Литвицкий ПФ. Патология человека: Учебник. В2 томах. Том 1. Общий курс. - М.: «Медицина», 2009. - 336 с.
Интернет-ресурсы	, Литвицкий управления процессом перепрограммирования фенотипа макрофагов. Сеченовский вестник. 2014; №4 (18): 89-96. URL: www. mma. ru/library/periodika/sechen/cv14/ Англоязычные интернет-источники: Hobday PM, Auger JL, Schuneman GR, Haasken S, Verbeek JS, Binstadt BA. Fcγ receptor III and Fcγ receptor IV on macrophages drive autoimmune valvular carditis in mice. Arthritis Rheumatol. 2014 Apr;66(4):852-62. URL: http://www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/24757138 Deng F, Chen W, Liu L, Wang LM, Chen X. [The expression and molecular mechanism of M1 macrophages in rheumatic valvular disease]. [Article in Chinese]. ZhonghuaWai Ke Za Zhi. 2012 Oct;50(10):933-7. URL: http://www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/23302467 Ciccia F, Alessandro R, Rizzo A, Accardo-Palumbo A, Raimondo S, Raiata F, Guggino G, Giardina A, De Leo G, Sireci G, Triolo G. Macrophage phenotype in the subclinical gut inflammation of patients with ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford). 2014 Jan;53(1):104-13. URL: http://m. rheumatology. oxfordjournals. org/content/53/1/104.long? view=long&pmid=24080254 Shimizu M, Ueno K, Ishikawa S, Kasahara Y, Yachie A. Role of activated macrophage and inflammatory cytokines in the development of calcinosis in juvenile dermatomyositis. Rheumatology (Oxford). 2014 Apr;53(4):766-7.URL: http://m. rheumatology. oxfordjournals. org/content/early/2013/11/03/rheumatology. ket360.full Grom AA, Mellins ED. Macrophage activation syndrome: advances towards understanding pathogenesis. Curr Opin Rheumatol. 2010 Sep;22(5):561-6. URL: http://www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC4443835/
Задачи для самостоятельного решения	Задача 1. Врач во время профилактического осмотра мальчика 12 лет выслушал у того шумы над проекцией сердца: систолический над аортой и диастолический в зоне проекции митрального клапана. При сборе анамнеза выяснилось, что некоторое время назад мальчику пришлось пропускать занятия в школе из-за повторной ангины. На эхокардиограмме признаки пороков митрального и аортального клапанов. Анализ крови: СОЭ 17 мм/час, лейкоциты 11 x 109/л; иммунологическое исследование выявило повышенные титры антител к стрептолизину. Вопросы: Какие патологические процессы и состояния имеются у пациента? Имеется ли в патогенезе этих патологических процессов и состояния процесс воспаления? Если да, то какие признаки на это указывают? Каким образом макрофаги принимают участие в прогрессировании этих патологических процессов и состояния? Какой(-ие) фенотип(-пы) имеют значение в этих процессах? Задача 2. В ревматологическое отделение поступила девочка 11 лет с диагнозом «Системная склеродермия» — акросклеротическая форма. При осмотре: маскообразное изменение лица с практически полным отсутствием мимики, истончение губ, ушей, носа, затрудненным открыванием рта. На кистях сформированы контрактуры, кончики двух пальцев правой руки белого цвета, отмечаются парестезии. Какие патологические процессы и состояния отмечаются у пациента? Каким образом макрофаги принимают участие в прогрессировании данного заболевания? Какой(-ие) фенотип(-пы) имеют значение в этих процессах? Задача 3. Для изучения и уточнения патогенеза воспалительного поражения кишечника в исследовании (на добровольной основе с получением заключения этического комитета) были изучены материалы биопсий кишечника взрослых пациентов с анкилозирующим спондилитом и с болезнью Крона. И у тех, и у других были выявлены воспалительные изменения в тканях стенок кишечника. В то же время у пациентов с анкилозирующим спондилитом клинических проявлений воспалительного поражения кишечника не выявлено. Иммуногистохимически установлено, что среди тканевых макрофагов при болезни Крона преобладают М1 макрофаги, а при анкилозирующем спондилите существенно увеличено число и тех и других фенотипов макрофагов. С чем можно связать субклиническое течение воспалительного процесса при анкилозирующем спондилите? Какие осложнения могут развиться при воспалительных поражениях кишечника? Задача 4. При моделировании ревматического поражения сердца у мышей исследователи в одной группе произвели деплецию (селективную элиминацию) макрофагов клодронатом. По результатам исследования оказалось, что у мышей, которым была проведена деплеция, поражение сердца оказалось значительно менее выраженным. Какой вывод можно сделать из результатов эксперимента? Какую роль в данном случае сыграла деплеция макрофагов?
Варианты ответов на задачи	Вариант ответа на задачу 1: Типовые патологические процессы: инфекционный процесс (ранее), воспаление, нарушение иммуногенной реактивности (преимущественно по типу гиперчувствительности II и IV. Патологические состояния — состояние иммунной аутоагрессии, приобретенные пороки аортального и митрального клапанов. Все они указывают на наличие у пациента ревматической лихорадки (болезнь Сокольского-Буйо) О наличии воспаления в период обследования говорят повышенные уровни СОЭ и лейкоцитов — общие проявления воспаления. Патоморфологическую основу повреждения сердечной мышцы при ревматической лихорадке составляет гранулема Ашоффа-Талалаева. В состав инфильтрата входят и макрофаги. Установлено, что при ревматической лихорадке происходит активация макрофагов в очаге поражения со значительным преобладанием макрофагов провоспалительного М1 фенотипа, избытком провоспалительных цитокинов и нарушением перехода М1 макрофагов к М2 фенотипу. Указанные изменения на более поздних стадиях заболевания не позволяют пройти полноценной репарации (регулируется М2 фенотипом макрофагов) и запускается процесс фиброзирования (считается, что за фиброз преимущественно отвечают М2с макрофаги). Вариант ответа на задачу 2: Типовые патологические процессы: воспаление, нарушение иммуногенной реактивности (преимущественно по типу гиперчувствительности II и IV, нарушения регионарного кровотока и микроциркуляции (ишемия пальцев кисти), гипоксия (локальная в участках ишемии), ацидоз (локальный, в участках ишемии). Патологические состояния: состояние иммунной аутоагрессии, склеротические изменения кожи (с преимущественным акросклерозом). Все изменения объясняются наличием у пациентки системной склеродермии. Макрофаги могут напрямую участвовать в патогенезе данного заболевания. М1 макрофаги опосредуют повреждение, если происходит вовлечение внутренних органов (в первую очередь при поражении сердца). В то же время склероз кожи обусловлен активностью другого — М2 фенотипа. Клетки инфильтрата могут взаимодействовать друг с другом по принципу положительной обратной связи — цитокины, вырабатываемые Th2, способствуют приобретению макрофагами М2 фенотипа, М2 макрофаги, в свою очередь, стимулируют Th2 на выработку цитокинов. К тому же пул клеток постоянно пополняется за счет привлечения циркулирующих моноцитов. Вариант ответа на задачу 3. Основным отличием в двух исследуемых группах стало именно соотношение фенотипов. Эти данные согласуются с известными функциями различных фенотип — для М1 наиболее характерно способствование воспалению, для М2 — противодействие ему. Очевидно, что эффекты М2 макрофагов у пациентов с анкилозирующим спондилитом способны в определенной мере уравновесить провоспалительную активную активность М1 макрофагов кишечника, в связи с чем клиническая симптоматика может быть минимальной или отсутствовать. В то же время при нарушении такого «равновесия» возможно развитие соответствующих расстройств. При воспалительных поражениях кишечника может развиться синдром мальабсорбции — типовая форма расстройств пищеварения, проявления которой основаны на недостаточном поступлении в организм энергии в целом и конкретных макро - и микронутриентов. Также возможны кровотечения с последующим развитием постгеморрагических анемий, нарушения моторной функции кишечника, развитие стриктур и непроходимости кишечника. Вариант ответа на задачу 4: Во многом именно макрофаги опосредуют повреждение сердца в модели его ревматического поражения. Причем воздействие на макрофаги способно предотвратить развитие заболевания у мышей (происходит разрыв патогенетических звеньев). Деплеция макрофагов привела к тому, что на первых стадиях заболевания в организме мыши не образовывались провоспалительные М1 макрофаги, которые и опосредуют повреждение сердца. М2 макрофаги начинают играть важную роль значимо позднее, когда уже организм пытается восстановить структурную и функциональную целостность органа (тем более, что при ревматическом поражении переключение на М2 фенотип заметно затруднено).