Лучевая терапия при раке легкого.
Рак легкого остается основной проблемой онкологии. По данным ВОЗ в 2001 году от рака легкого умерло 1002000 человек. Это число продолжает расти, особенно среди женщин.
Лучевая терапия, как и хирургия, является локорегионарным методом. В настоящее время уточнены ее пределы, стало возможным использование более агрессивных схем (ускоренное гиперфракционирование), новых технических методов (ЗД радиотерапия и внутриполостная брахиотерапия), а также современных радиационных программ в комбинации с хирургией или химиотерапией (XT).
Лучевая терапия при немелкоклеточном раке легкого.
Предоперационная лучевая терапия может увеличивать процент резектабельности у определенных пациентов, например, при раке в верхушке легкого (типа Панкоста). Много исследований второй фазы и некоторые данные III фазы объединяют радиацию с химиотерапией в предоперационном периоде. При этом наблюдается более высокая частота полных ответов, но также и увеличение токсичности.
Послеоперационная лучевая терапия уменьшает частоту местных рецидивов, особенно при III стадии болезни, что показано исследованиями многих Центров по изучению рака легкого. Послеоперационная лучевая терапия должна планироваться в случае незавершенной резекции или наличии узлов в средостении, а также при нарушении капсулы узла.
В то же время не следует забывать, что положительный эффект послеоперационной лучевой терапии может нивелироваться отрицательным воздействием на нормальные ткани, которое возникает из-за большого объема облучения, высоких суммарных доз, особенностей кобальтового излучения.
При раке легкого несколько прогностических факторов особенно значимы: связанные с опухолью (распространение опухоли, ее размер и вовлечение регионарных узлов), с самим больным (статус по Карновскому или по бальной системе ВОЗ, потеря в весе) и с характеристикой лучевого метода (доза, фракционирование и радиационная методика).
Лучевая терапия, применяемая до или после операции, а также в самостоятельном варианте в случае отказа от операции, основана на двух ключевых принципах: суммарная доза радиации и объем облучения. Они применимы к опухоли и нормальным тканям.
Дозы 70Гр требуются, чтобы контролировать опухоль с диаметром 3 см, но большинство опухолей легкого обычно имеет диаметр больше 3 см. Роль размера опухоли при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) хорошо иллюстрировалась отдельными наблюдениями. В исследовании представлено 149 пациентов с I стадией рака легкого, которым по медицинским показаниям проводилась только лучевая терапия. Локальные рецидивы через 5 лет выявлены в 38 % случаев при опухолях меньше 3 см и в 68 % - при опухолях больше 5 см.
Использование более высоких доз облучения ограничивается толерантностью (переносимостью) нормальных тканей: остающееся легкое, сердце, спинной мозг, пищевод. Имеется несколько подходов для улучшения местного контроля и уменьшения метастатической болезни: увеличение физической дозы (конформальная пространственная лучевая терапия - 3D-CRT, эндобронхиальное облучение - brachytherapy, интраоперационная лучевая терапия), увеличение биологической дозы (гиперфракционирование, радиосенсибилизация) или объединение лекарств и излучения.
Эндобронхиальная брахитерапия.
При данной методике в пораженный бронх во время бронхоскопии вводится зонд, через который, в специальном помещении, используя высокодозный источник иридия, осуществляется облучение перибронхиальной опухоли. Метод может использоваться для обработки малых эндобронхиальных опухолей, особенно у пациентов с недостаточной функцией легкого, как локальный "буст" в дополнение к наружному облучению при больших опухолях, или с симптоматической целью для улучшения проходимости бронха.
В некоторых исследованиях авторы сочетали внешнее облучение в дозе 40Гр и эндобронхиальную брахитерапию в дозе 25Гр. При лечении 64 пациентов непосредственное излечение было достигнуто у 60 с 5-летней выживаемостью 72%. При маленьких опухолях легкого двухлетние результаты достигнуты у 29 из 34 (85,3%) пациентов, и у 44 из 73 (60,3%) больных.
Конформальная лучевая терапия (3D-CRT).
В основе лежит очень старая концепция, согласно которой с увеличением физической дозы будет уничтожаться большее количество клоногенных клеток. Однако это возможно, если увеличение дозы ограничено опухолью, при защите нормальных тканей. Методика 3D-CRT выполняет эти критерии, и интерес к этой технике был возобновлен после развития и внедрения способов отображения, компьютерных средств и радиотерапевтического оборудования. Разработанные системы планирования лучевой терапии позволяют получить трехмерное представление об объеме опухоли, который нужно обработать, и объеме нормальных тканей, которые будут сэкономлены, и дают возможность вычислить дозы облучения в каждом из этих объемов.
Кроме того, для осуществления методики 3D-CRT необходимо использование линейных ускорителей, оборудованных коллиматором "мультилиф", делающих возможным изменение размеров и формы поля в течение сеансов облучения, с использованием фиксирующих устройств и проверкой точности укладок.
В исследованиях I - II фазы были показаны большие возможности этой технологии, при которой нормальные ткани, особенно легкие и сердце, были максимально исключены из зоны облучения. При этом на опухоль доза могла быть увеличена до 70, 90 и даже 100Гр, при сохранении доз в нормальных тканях в пределах принятых уровней переносимости.
Однако при планировании уменьшенного объема возникает проблема правильного распознавания первичного очага и пораженных лимфатических узлов средостения. Выбор облучаемого объема проводится по данным спиральной КТ грудной клетки, которая, как правило, осуществляется без контрастирования сосудов, что затрудняет определение лимфатических узлов, особенно метастатических. При наличии зон гиповентиляции, ателектазов, воспаления такие же трудности имеются и при определении границ первичной опухоли.
Только уточненные данные о локо-регионарном процессе можно использовать при объемном планировании, особенно при проведении этапов, где решается вопрос о суммарных дозах в области первичной опухоли и средостения, с максимальным исключением непораженных критических органов (сердце, спинной мозг, пищевод, легочная ткань, крупные сосуды).
Вопрос о суммарных дозах радиации на область средостения, в сомнительных случаях поражения лимфатических узлов, требует дальнейшего изучения. Исследования показали, что у больных с III стадией частота 2-летнего безрецидивного контроля со стороны первичной опухоли была только 40%, хотя дозы в указанном объеме достигали 70Гр, а в области узлов средостения, которое было облучено меньшими дозами, составила 92%.
Увеличение суммарной дозы, использующей стандартный радиационный режим (2Гр ежедневно, 5 раз в неделю), будет также увеличивать срок лечения. Если репопуляция (восстановление числа опухолевых клеток за счет деления) - важная проблема при лучевой терапии, то это увеличение суммарного времени уменьшит эффективность дополнительной подведенной дозы.
Очень интересный подход - объединить 3D-CRT с гиперфракционным облучением, направленный на сохранение постоянного времени или даже уменьшение его длительности. Во второй фазе испытания показана возможность подведения к опухоли суммарно 80Гр за 5 недель лечения, выполняя облучение два раза в день по 1,6Гр за фракцию.
В настоящее время отдельные группы изучают возможность использовать даже более высокие дозы суммарной радиации и/или интегрировать 3D-CRT с химиотерапией.
Фракционирование.
Радиационные схемы учитывают два основных принципа:
1) различия в процессах репарации повреждений клеток в опухоли и нормальных тканях.
2) проблемы репопуляции опухоли.
Репарация влияет на отдаленные последствия, которые зависят от величины фракции. Использование отдельных малых фракций в день допускает увеличение суммарной дозы радиации без увеличения риска поздних повреждений.
Репопуляция опухоли будет вести к потере эффективности благодаря увеличению клоногенных клеток и это подразумевает, что срок лечения должен быть уменьшен. Механизм репопуляции хорошо иллюстрируется отрицательным действием на выживаемость более длительных курсов облучения. Исследования группы RTOG показали, что 2-летняя выживаемость снизилась с 33 % до 14 %, если сроки лечения были увеличены больше чем на 5 дней.
Лучшим является курс лучевой терапии по схеме CHART (непрерывная, гиперфракционированная, ускоренная радиационная терапия).
При данной методике курс лечения осуществляется в течение 12 дней, по 1,5Гр три раза в день с минимальным интервалом между фракциями 6 часов, суммарной дозой 54Гр.
Совместное применение таксола и лучевой терапии для лечения больных с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого.
Перспективные результаты, полученные при лечении распространенных и метастатических форм немелкоклеточного рака легкого с использованием новых агентов, таких как ТАКСОЛ, винорелбин, гемцитабин, доцетаксел и иринотекан, привели к тому, что эти препараты стали включать в программы комбинированного лечения. Новые схемы облучения, такие как гиперфракционированная лучевая терапия (ГГЛТ) и непрерывная гиперфракционированная ускоренная радиотерапия (CHART), также представляются эффективными, и в настоящее время их включают в схемы химиотерапии.
Одновременно выполняемая химиорадиотерапия с использованием малых доз ТАКСОЛА и карбоплатина еженедельно не только возможна, но и эффективна в плане увеличения выживаемости больных с местнораспространенной формой немелкоклеточного рака легкого.
Доза и график введения таксола в комбинированных программах продолжает оставаться вопросом, вызывающим большие противоречия. Низкие дозы могут не обеспечивать системных преимуществ, в то время как более высокие дозы в сочетании с облучением дают неприемлемый уровень токсичности. На основании предварительных результатов клинических испытаний таксол в дозе 45 или 50 мг/м2/неделя (1- и 3-часовое вливание) и карбоплатин в дозе 100 мг/м2/неделя или в дозах для получения площади под кривой концентрация-время (AUC) составляющей 2 мг/мл·мин, можно комбинировать с одновременной лучевой терапией для лечения больных с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого с целью достижения наилучшего терапевтического индекса.
В настоящее время проводятся или недавно были завершены испытания, посвященные ряду других комбинированных схем лечения с использованием препарата платины и нового агента, такого как гемцитабин, таксол или доцетаксел. В комбинированных программах химиорадиотерапии добавление селективных агентов, таких как блокаторы рецепторов эпидермального фактора роста, агентов, препятствующих ангиогенезу, и антисенс олигонуклеотидов, может привести к дальнейшему улучшению выживания среди больных с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого.
Химиотерапия и излучение.
При объединении лекарств и излучения преследуются несколько целей. Химиопрепарат может использоваться как радиосенсибилизирующий агент, часто при очень низких дозах, которые не являются цитотоксическими, или при более высоких дозах, которые могут быть цитотоксическими. По времени проведения каждого вида лечения различают два подхода: одновременный и последовательный.
При одновременном подходе, когда оба метода используются в течение того же самого временного интервала, увеличивается эффективность и токсичность лечения. Напротив, последовательный подход позволяет использовать каждый метод в максимальных дозах и допустимой токсичности, что и делалось до недавних лет.
Последовательный подход.
Отдельные испытания ясно показали пользу использования цисплатин-базирующейся химиотерапии перед радиационным курсом с учетом выживания. Во Французском испытании, 2-летнее выживание повысилось от 14 до 21 % при последовательном подходе, особенно при более длительном прослеживании. В ранних исследованиях это объяснялось так, что индукционная химиотерапия могла улучшать эффективность радиации благодаря ответу опухоли, что приводило к лучшей оксигенации остатка опухоли и/или меньшему количеству клоногенных клеток. Однако, тщательный анализ, проведенный позднее, ясно показал, что выживаемость улучшилась благодаря уменьшению отдаленных метастазов, без какого-либо отличия в местном контроле опухоли.
Одновременный подход.
Эффект радиосенсибилизации был в основном оценен для цисплатина и карбоплатина. Классическое исследование Европейской Организации Исследования и Лечения Рака (EORTC) сравнило еженедельное введение 30 мг/м2 и ежедневное введение 6 мг/м2 цисплатина перед облучением с одной лучевой терапией. Имелась лучшая 2-летняя выживаемость при ежедневном введении XT (26% против 13%) только благодаря лучшему локальному контролю. Данное исследование показало, что улучшение местного процесса может приводить к лучшей выживаемости, и что метастатическая болезнь - не единственная проблема, стоящая перед онкологом.
Более активная химиотерапия с достижением цитотоксического эффекта, использовалась в исследованиях II и III фазы, на основе цисплатина. Два испытания сравнивали одновременный подход с последовательным подходом. Оба показали лучшую выживаемость при одновременной химиолучевой терапии. Имелось также увеличение острой токсичности: гематологической и негематологической, включая выраженный эзофагит. Предполагается, что эзофагит будет фактором, ограничивающим использование схемы ускоренного гиперфракционирования.
Значение видов химиопрепаратов убедительно показано в исследовании SWOG 9504, которое сравнивалось с исследованием SWOG 9019, отличающимся лишь режимом "консолидации" - этопозид/цисплатин.
В исследовании SWOG 9504 83 пациента, с доказанной при медиастиноскопии IIIB стадией НМРЛ, были пролечены одновременно лучевой (по 2 Гр с первого дня, СОД 61 Гр) и химиотерапией (этопозид 50 мг/м 2 1-5 и 29-33 дни + цисплатин 50 мг/м2 1, 8, 29, 36 дни) с последующими 3 курсами "консолидации" доцетакселом (75-100 мг/м2). При увеличении среднего срока наблюдения до 28 мес. медиана выживаемости больных составила 27 мес. в исследовании SWOG 9504 против 15 мес. исследования SWOG 9019. Один, два, три года прожили 78, 54 и 40% против 58, 34 и 17%, соответственно.
Достигнутая медиана времени до прогрессирования (16 мес.) на 6 - 8 мес. превышала показатели, полученные в ранее проводимых кооперированных исследованиях. Интересно, что почти у трети больных с прогрессированием заболевания развивались метастазы в головной мозг. Эти наблюдения даже позволили некоторым исследователям высказать идею о необходимости профилактического облучения головного мозга у больных местно-распространенным НМРЛ, закончившим комбинированное лечение.
При разработке схем одновременной химиолучевой терапии необходимо стремиться использовать оба метода в полном объеме. Это возможно только при освоении методики трехмерной конформальной лучевой терапии, при сочетании с брахитерапией, интраоперационным облучением. Объединенный подход не может применяться во всех случаях распространенного рака легкого. Пациенты, включаемые в исследование с ХТ+ ЛТ, должны иметь очень хорошее состояние и возможность перенести это лечение.
Химиолучевая терапия при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ).
Высокая скорость роста опухоли и раннее метастатическое распространение объясняют недостаточные результаты, достигнутые в прошлом для этой формы рака при использовании хирургического или лучевого методов лечения, даже при локализованной форме опухоли. В настоящее время химиотерапия является основным системным методом лечения МРЛ, а ЛТ может добавляться к химиотерапии для улучшения локального контроля или профилактического облучения головного мозга.
При облучении грудной клетки основной задачей является предотвращение локального рецидива, увеличение безрецидивного интервала и, в конечном счете, улучшение выживаемости.
В 1989 году были подведены итоги 15-летних исследований, проводимых в Онкологическом Научном Центре РАМН им. по химио - и химиолучевому лечению больных МРЛ. Особое внимание было уделено определению места лучевого метода в лечении 680 больных с локализованным и распространенным заболеванием. Были изучены непосредственная эффективность и токсичность одной химиотерапии, лучевого метода после индукционной XT и двух схем химиолучевой терапии (одновременной и перемежающейся).
Самые высокие показатели ПР (полных регрессий опухоли) были при одновременной химиолучевой терапии у больных с локализованным и распространенным процессом.
Примечательно, что при химиолучевом лечении средние объемы опухолей, ответивших полной или частичной регрессией, не различались и составляли 94-100 см3. Для лучевой терапии, проводимой после химиотерапии, имел значение исходный объем опухоли: 57% ПР достигались при небольших опухолях (средний объем 11,5см3 ), ЧР (частичные регрессии) - при среднем объеме 56см3.
При анализе эффективности лучевой терапии в зависимости от суммарных очаговых доз, было показано, что наиболее низкие показатели ПР отмечались при СОД до 30 Гр (12,9%), с быстрым ростом частоты ПР при увеличении доз до 40 Гр (45,9%), после чего этот показатель оставался практически на одном уровне, несмотря на увеличение СОД до 66 Гр (50,8% после СОД 41 -50Гр и 39,3% после СОД 51 -66Гр).
При изучении выживаемости лучшие результаты (по медианам) были получены при локализованной форме МРЛ, при минимальном поражении лимфатических узлов (N0-1), при химиолучевом лечении по сравнению с одной химиотерапией и у больных с полной регрессией процесса в результате первичного лечения. Преимуществ в выживаемости в зависимости от какой-либо схемы ХТ-ЛТ (последовательная, одновременная протяженная или альтернирующая ускоренная) выявлено не было. Полученные данные позволили рекомендовать при локализованных формах мелкоклеточного рака легкого использовать 3-4 курса химиотерапии с последующим облучением локо-регионарной области в дозах 50-56Гр. Такой подход дает возможность применять оба метода в необходимо максимальных режимах, с учетом чувствительности опухоли к каждому из них.
При первично распространенном мелкоклеточном раке легкого основным видом лечения является химиотерапия, лучевая терапия имеет паллиативный характер у большинства больных. Только при высокой чувствительности опухоли к химиотерапии облучение грудной клетки и отдельных метастазов может способствовать сохранению стойкой ремиссии и увеличению продолжительности жизни у таких больных.
В последние десять лет цисплатин и этопозид стали стандартной схемой химиотерапии для локализованного МРЛ, заменив схемы САМ, CAV и другие, потому что они могут легко сочетаться с одновременной ЛТ. Кроме того, эти лекарства в эксперименте расширяют воздействие излучения на опухоль, но не на нормальную легочную ткань. Однако цисплатин увеличивает реакции слизистых глотки, пищевода и при одновременной ЛТ грудной клетки 3 степень эзофагита часто ограничивает возможности объединенного подхода лечения, особенно методики ускоренного облучения.
Радиобиологические характеристики МРЛ предполагают, что схема ускоренного гиперфракционирования (больше чем одна фракция подводится каждый день) может быть полезна для преодоления проблемы репопуляции клеток и способности клеток к репарации.
Таким образом, облучение грудной клетки - партнер в лечении локализованного МРЛ, но еще требует изучения ряд факторов, таких как вид лекарства, выбор времени начала ЛТ, схема, доза облучения и фракционирование.
Постлучевые изменения легких.
Если острая гематологическая и эзофагеальная токсичность могут препятствовать выполнению плана лечения, особенно при одновременном использовании двух методов (химио-и лучевого), не меньшей проблемой являются постлучевые изменения легочной ткани.
Сведения о повреждающем действии рентгеновских лучей на легкое были впервые систематизированы в 1926 году.
После облучения легкого наблюдается первый поразительно быстрый ответ - поражение альвеолярных клеток II типа и раннее уменьшение синтеза сурфактанта. Следствием этого является повышение поверхностного натяжения и спадение стенок альвеол. Эти два события происходят в течение минут - часов, и не имеют признаков проявления по клиническим и радиографическим методам. Если провести биопсию легкого, то не будет обнаружено гистопатологических изменений и при обычной (световой) микроскопии, но ультраструктурные изменения выявляются с драматической частотой.
Лучевая терапия вызывает так же поражение капиллярного эндотелия, которое имеет самостоятельное значение для ранних и поздних эффектов. Последовательные ультраструктурные исследования выявили эпителиальные изменения альвеолярных капилляров через 5 дней после облучения, ведущие к образованию тромбоцитарных тромбов и обструкции просвета сосудов.
Если действие излучения чрезмерно (по дозам и объему), то одновременно поражаются эндотелиальные и эпителиальные клетки альвеол и их базальные мембраны. Это может препятствовать восстановлению тонкой трехмерной структуры альвеолярно-капиллярной единицы и вести к формированию рубца, даже если клеточные компоненты способны еще к регенерации.
Генетические нарушения в пневмоцитах II типа в виде хромосомных аберраций, возникающие в результате действия ионизирующего излучения, препятствуют их делению и адекватному восполнению погибших клеток, т. е. наступает истощение пролиферирующего пула клеток.
Таким образом, благоприятный исход повреждающего действия излучения на орган определяется восстановлением ткани в результате репопуляции паренхиматозных клеток, а неблагоприятный - прогрессированием артериокапиллярных изменений, вплоть до фиброза, которые приводят к истощению клеток паренхимы.
Указанные процессы протекают во времени и период от 1 до 3 мес. (латентный период) предшествует выявлению патологических и клинических симптомов.
Следует отметить, что увеличение числа фибробластов выявляется уже через 2 месяца от начала лучевого воздействия. При неблагоприятном исходе в сроки 3-6 мес. начинается поздняя фиброзная стадия. Она распознается по склерозу альвеолярной стенки, выраженному поражению эндотелия с потерей и замещением части капилляров, окончательному замещению альвеолярной полости и фиброзу, с потерей функции. Реканализация сосудов осуществляется месяцами и позднее выражается в уменьшении легочного кровотока, артериальной гипоксии, особенно при мышечных нагрузках, а также в изменении диффузии углекислого газа.
На частоту пульмонитов влияют параметры, характеризующие условия облучения. Очень важными являются параметры, объединенные в понятия доза/время/объем. Выделяют пороговую дозу, при которой начинают выявляться клинико-рентгенологические пульмониты. В литературе можно встретить две пороговые величины, называемые толерантной дозой (ТД5, ТД50). Цифры обозначают частоту пульмонитов в процентах (5 или 50%), а значение (ТД) - дозы, при которой указанные осложнения будут определяться. Существенно, что опубликованные в литературе толерантные дозы для легкого, действительны при условиях фракционного (дробного) облучения с дневными дозами 180-200сГр, при объеме легкого, не превышающего 1/3, при среднем возрасте больных, с исключением детей и стариков, без дополнительных методов лечения (химиотерапия, операция), при исходно нормальной функции легких.
Первым методом диагностики является, как правило, рентгенологическое исследование грудной клетки. На снимках могут отмечаться разнообразные рентгенологические данные: инфильтраты, затемнение легочного рисунка, безвоздушные пространства. Плевральные выпоты обычно небольшие и совпадают с острым пневмонитом. Может быть радиационно-индуцированный перикардит. При выявлении изменений в легких следует использовать КТ или МРТ для подтверждения пневмонитов или фиброзов. Пневмониты должны соответствовать полям облучения и наивысшему дозному распределению в облучаемом отделе легкого. Коллатеральное поражение возможно в редких случаях при развитии аллергии к радиации или нарушении лимфатического оттока.
Исследования легочной функции включают легочные вентиляционные тесты, методы ядерной медицины для исследования кровотока, вентиляции, диффузионных возможностей (SPECT-однофотонная эмиссионая КТ, типа гаммакамеры).
Используются также методы изучения альвеолярного содержимого, биопсийных анализов для определения содержания гидроксипролина. Для острой стадии лучевого пневмонита характерно наличие фибрина в альвеолярном экссудате, для хронических стадий - альвеолярный фиброз и субинтимальный склероз.
В сыворотке крови проводится определение сурфактанта апопротеина и коллагеназы. Указанные тесты позволяют выявить легочные изменения в более ранние сроки и у большего числа больных.
Дифференциальная диагностика должна проводиться между реакцией легкого (пневмонит, фиброз), рецидивами, метастазами, лимфангоитами, воспалительными процессами.
Как уже указывалось, рак легкого требует высоких доз, превышающих 60-70Гр, что находится за пределами переносимости для нормальной паренхимы легкого. Очень часто лучевой метод сочетается с химиотерапией в разной последовательности. При этом частота рентгенологически выявляемых пульмонитов может достигать 100%.
Несоответствия между клиническими симптомами и радиографическими данными хорошо иллюстрированы: от 5 до 15% клинических жалоб и в 5 раз больше радиографических изменений легочной ткани. Однако симптомов еще меньше, если фиброз по площади ограничен менее 50% одного легкого. Фиброзы ведут к уменьшению функции легких и сердечной недостаточности.
Кардинальный признак лучевого пневмонита — одышка. Респираторный дисстресс-синдром может быть при тяжелом поражении. Может наблюдаться продуктивный или непродуктивный кашель, реже мокрота с примесью крови. Лихорадка не характерна, но может быть и высокая температура при генерализации процесса. Боли в груди являются редкими.
При физикальном исследовании изменения минимальны, иногда влажные хрипы или шум трения плевры можно услышать над областью облучения. В серьезных случаях развивается тахипноэ. Может визуализироваться цианоз. Пациенты с фиброзом могут не иметь клинических симптомов, или иметь одышку различной степени выраженности.
Таким образом, современные представления по вопросу лечения неоперабельного рака легкого вселяют оптимизм. Новые подходы и технологии в лучевой терапии позволят сочетать самые активные схемы лекарственного и лучевого методов. При этом ожидается получить лучшие непосредственные и отдаленные результаты, без серьезного усиления ранней и поздней токсичности.
