Сакубитрил/валсартан (LCZ696, энтресто, юперио) - новый комбинированный препарат для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией левого желудочка.
Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница №40 Курортного района» (СПб ГБУЗ «Городская больница №40»)
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»
В течение почти 25 лет после получения результатов двух рандомизированных клинических исследований, которые показали, что за счет приема эналаприла /1, 2/, снижается риск смерти больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) использовалось в качестве базовой терапии у таких пациентов.
Прием эналаприла у больных со слабо или умеренно выраженными клиническими проявлениями СН приводил к снижению относительного риска смерти на 16% /2/. Влияние блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) на смертность было не столь однозначным /3, 4/. Поэтому использование препаратов этого класса в первую очередь рекомендовали больным, у которых прием ингибиторов АПФ обусловливал развитие неприемлемых побочных эффектов (в основном кашля).
В 2016 году в России был зарегистрирован новый комбинированный препарат Юперио (Энтресто), который выпускается итальяской компанией «Novartis Pharma» (Италия), продемонстрировавший в ходе клинических исследований очень высокую эффективность. Препарат представляет собой комплекс двух активных ингредиентов: антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА II) - валсартана и ингибитора фермента неприлизина (нейтральной эндопептидазы), вырабатываемого эндотелием сосудов - сакубитрила. Действие комплекса опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активным метаболитом сакубитрила (LBQ657) активности неприлизина и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT1) валсартаном.
Нарушения нейрогуморальных механизмов регуляции кровообращения занимают важное место в патогенезе ХСН. Одним из важнейших патогенетических механизмов ХСН является нарушение насосной функции сердца, вызывающее активацию ряда нейрогуморальных систем, среди которых особое значение придается симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой системам, альдостерону, вазопрессину и натрийуретическим пептидам (natriuretic peptides, NUP). Неприлизин разрушает несколько эндогенных вазоактивных пептидов, включая натрийуретический пептид, брадикинин, адреномедуллин и др., которые играют важную роль в патогенезе ХСН /5-7/.
Основные нейрогуморальные медиаторы при СН делят на вазодилатирующие: оксид азота, NUPы, простагландины, адреномедуллин, и вазоконстрикторные: ангиотензин II, альдостерон, адреналин, вазопрессин, эндотелин-1. Причем в перечисленном перечне большое место занимают вещества пептидной природы, которые включены в ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и играют важнейшую роль в патогенезе ХСН.
Наиболее важным эффекторным пептидом РААС является пептид Ангиотензин II, который образуется из ангиотензина I под действием АПФ, отщепляющего в пептиде две последние C-концевые аминокислоты. Ангиотензин II обладает сосудосуживающей активностью и увеличивает синтез альдостерона, вызывает вазоконстрикцию, способствует симпатической трансмиссии, а также задержке солей и воды в почках. Эффекты ангиотензина II включают гипертрофию левого желудочка сердца и структурные изменения сосудистой сети, сердца и почек (например, формирование неоинтимы, постинфарктное ремоделирование, нефросклероз). Система ангиотензина является основной мишенью для гипотензивных препаратов, в частности, ингибиторов АПФ, снижающих уровень ангиотензина II и антагонистов ангиотензин II - AT1 рецепторов /8/. Следует отметить, что активный ингредиент препарата эналаприл имеет пептидную структуру. Это - (S)-1-[N-[1-(Этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил]-L-пролин в виде фармацевтически пригодной малеатной соли.
К семейству натрийуретических пептидов (NUP) относят группу пептидов, несколько отличающихся по первичной структуре и содержащих циклическую часть, образованную аминокислотными остатками цистеина. Среди натрийуретических пептидов - ANP (атриальный натрийуретический пептид), BNP (мозговой натрийуретический пептид), CNP (С-натрийуретический пептиды) и DNP (dendroaspis natriuretic peptide-D) /9/. Высвобождение ANP и BNP происходит в ответ на растяжение стенки миокарда и повышение внутриполостного давления в предсердиях и желудочках. Основные эффекты NUP следующие: они повышают натрийурез и диурез, вызывают вазодилатацию, снижают пред - и постнагрузку на сердце и АД, подавляют секрецию ренина и альдостерона. NUPы снижают также стимулирующее влияние ангиотензина II на высвобождение альдостерона, подавляют синтез и высвобождение эндотелина, тормозят рост гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов, снижают симпатическую активность, прямо ингибируют пролиферацию кардиальных фибробластов. Посредством С-пептида осуществляется регулирование сосудистого тонуса и угнетается пролиферация гладкомышечных клеток. DNP обладает также вазодилатирующими и диуретическими свойствами. Деградация NUPов осуществляется именно ферментом неприлизином, наибольшее количество которого определяется в эпителиальных клетках проксимального канальца нефрона.
Пептид брадикинин играет важную роль в повышении проницаемости микрососудов, медиации боли и воспаления, Именно он повышает проницаемость сосудов, вызывая «размыкание» краев их эндотелия и открывая тем самым путь плазме крови в очаг воспаления. Действием брадикинина и ацетилхолина обусловлено в основном снижение артериального давления. Действие пептида в кровяном русле происходит через его влияние на секрецию пролактина, окиси азота и эндотелиального гиперполяризующего фактора /10,11/.
Эндотелин -1 представляет собой 21-членный полипептид, структура которого содержит два внутримолекулярных цикла, образованных остатками цистеина. Пептид рассматривают как маркер и предиктор тяжести и исхода ИБС, в частности острого ИМ, нарушений ритма сердца, легочной и системной гипертензии, атеросклеротического повреждения сосудов, специфических сосудистых нарушений (например, рестеноз после коронарной ангиопластики). Считают, что он также причастен и к несердечной патологии – такой как послеродовые сосудистые осложнения, поражение почек (гломерулонефрит), ишемические повреждения мозга, сахарный диабет и т. д. /12/.
Адреномедуллин - 52-членный, содержащий дисульфидную связь пептид, относится к семейству пептидов, связанных с геном кальцитонина. Основными биологическими свойствами адреномодуллина являются вазодилатация, диуретический и натрийуретический эффекты, положительный инотропный эффект, ингибирование апоптоза эндотелиальных клеток, индукция ангиогенеза, ингибирование апоптоза кардиомиоцитов, подавление образования альдостерона, противовоспалительное действие и антиоксидантная активность. Пептид увеличивает контрактильность миокарда через цАМФ-независимые механизмы, подтверждая, что именно он является эндогенным инотропным пептидом при ХСН /13,14/.
В норме неприлизин способствует деградации ряда вазоактивных веществ, активность которых снижает нагрузку на сердце. Сакубитрил ингибирует функцию неприлизина, что приводит к регулированию концентрации веществ, которые обусловлавливают активацию нервной и гормональной систем и участвуют в развитии вазоконстрикции, задержке натрия и патологическом ремоделировании сердца /15, 16/.
Еще в ранее проведенных исследованиях в экспериментальных моделях на животных было показано, что сочетанное подавление РААС с помощью ингибиторов АПФ и неприлизина было более эффективным, чем их изолированное подавление, но в ходе выполнения клинических исследований применение препарата омаптрилата, сочетавшего ингибиторы АПФ и неприлизина, сопровождалось развитием тяжелого ангионевротического отека /17, 18/.
Для минимизации риска развития тяжелого ангионевротического отека у больных с артериальной гипертонией или СН с сохраненной ФВ ЛЖ был разработан новый комбинированный препарат LCZ696 (юперио, энтресто), состоящий из ингибитора неприлизина - сакубитрила (AHU377) и БРА - валсартана /19,20 /. Применение этого препарата приводило к более выраженному влиянию на гемодинамику, а также на активность нервных и гормональных систем по сравнению с изолированным приемом БРА /21, 22/.
Роль и «место» LCZ696 в регуляции «ренин-ангиотензин-альдостероновой системы» схематично изображено на рисунке.
LCZ696 является первым препаратом нового класса, называемым ингибиторами ангиотензин-неприлизин рецепторов (AngiotensinReceptorNeprilysinInhibitors — ARNI), которые действуют разными способами на нейрогормональные системы сердца. Он воздействует на защитную нейрогормональную систему сердца и подавляет негативные эффекты сверхактивной системы регуляции «ренин-ангиотензин-альдостерон». Взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние ССС и почек у пациентов с СН обусловлены увеличением количества пептидов, расщепляемых неприлизином (таких, например, как натрийуретические пептиды), что опосредовано действием сакубитрила, с одновременным подавлением валсартаном негативных эффектов ангиотензина II. Валсартан, избирательно блокируя AT1-рецепторы, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на ССС и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку ССС, усугубляющую нарушения ее функционирования.
Клиническая эффективность сакубитрила/валсартана была показана в рандомизированном исследовании, в ходе которого препарат сравнивался с классическим ингибитором АПФ - эналаприлом /23/. Клинический эксперимент проводился на базе 1043 клинических центров в 47 странах. Суммарное количество пациентов составляло 10 521 человек. Спустя 27 месяцев исследование было преждевременно прекращено ввиду ошеломительного преимущества комбинации сакубитрил/валсартан.
Применение препарата LCZ696, блокирующего рецепторы ангиотензина II и ингибирующего неприлизин, по сравнению с изолированным приемом ингибитора АПФ приводит к снижению риска смерти и госпитализаций по поводу утяжеления СН. В клиническом исследовании применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой СН (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечнососудистой патологии или госпитализации в связи с острой СН составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первичной госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект был отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Надежные клинические данные подтвердили вывод о том, что сочетанное применение ингибитора рецепторов ангиотензина и неприлизина у больных с ХСН имеет преимущество перед изолированным подавлением активности ренинангиотензиновой системы.
На российском рынке препарат LCZ696 зарегистрирован под торговым названием «Юперио» в трех дозировках (Валсартан+Сакубитрил): 50 мг, 100 мг и 200 мг.
Основным назначением препарата Валсартан+Сакубитрил является лечение ХСН (II-IV класса по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса. Рекомендуемая начальная доза составляет одну таблетку препарата 100 мг два раза в день. Если пациент переносит эту дозу, доза может быть удвоена через 2-4 недели, то есть составить 400 мг - два раза в день по таблетке в 200 мг.
Противопоказаниями для применения препарата ЮПЕРИО являются:
ü повышенная чувствительность к активным веществам или к другим наполнителям препарата;
ü одновременное применение ингибиторов АПФ. Юперио можно принимать только в том случае, если прошло более 36 часов после прекращения лечения другими ингибиторами АПФ;
ü отек Квинке;
ü наследственный или идиопатический ангионевротический отек
ü совместное применение с алискирен-содержащих препаратов у больных сахарным диабетом;
ü диабет или почечная недостаточность (СКФ <60 мл / мин / 1,73 м);
ü тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз или холестаз;
ü второй и третий триместр беременности.
Препарат Юперио не входит в перечень ЖВЛНП, поэтому предельно допустимая цена на него не обозначена. Цена одной упаковки препарата из 28 таблеток более 2000 рублей. Средняя цена годичного курса лечения весьма высока, поэтому препарат Юперио, безусловно, является препаратом резерва для тех пациентов, у которых симптомы хронической сердечной недостаточности не удается контролировать с помощью стандартной терапии.
Литература
1. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) // N Engl J Med.- 1987.-316.-p.1429—1435.
2. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure//. N Engl J Med.- 1991.-325.-p.293—302.
3. Young J. B, et al. Mortality and morbidity eduction with candesartan in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction: results of the CHARM low-left ventricular ejection fraction trial // Circulation.- 2004.-110.-p.2618—2626.
4. Cohn J. N., Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure // N Engl J Med.- 2001.-345.-р.1667—1675.
5. Cruden N. L., et al. Neutral endopeptidase inhibition augments vascular actions of bradykinin in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibition // Hypertension.- 2004.-44.-р.913—918.
6. Rademaker M. T., et al. Neutral endopeptidaseinhibition: augmented atrial and brain natriuretic peptide, haemodynamic and natriuretic responses in ovine heart failure // Clin Sci (Lond).- 1996.-91.-р283—291.
7. Wilkinson I. B., McEniery C. M., Bongaerts K. H., et al. Adrenomedullin (ADM) in the human forearm vascular bed: effect of neutral endopeptidase inhibition and comparison with proadrenomedullin NH2-terminal 20 peptide (PAMP //. Br J Clin Pharmacol.-2001.-52.-р.159-164.
8. Casas J. P., et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis. // Lancet.-, 2005.- 366.- P. 2026-2033.
9. Vanderheyden M., Bartunek J., Goethals M. Brain and other natriuretic peptides: molecular aspects. Eur J Heart Failure.- 2004.-6.-р.261—268.
10. G. F. Baxter and Z. Ebrahim Role of bradykinin in preconditioning and protection of the myocardium // British Journal of Pharmacology - 2002, 135, p. 843.
11. Laine J. Murphey et al. Metabolism of Bradykinin In Vivo in Humans. Identification of BK1-5 as a Stable Plasma Peptide Metabolite // British Journal of Pharmacology - 2000, 294(1), p. 263.
12.Гозмаков эндотелиновых пептидов: механизмы эндоваскулярных патологий // Кардиология. – 2000. – № 1. – С. 32-39.
13. Apelin, the novel endogenous ligand of the orphan receptor APJ, regulates cardiac contractility / I. Szokodi, P. Tavi, G. Földes et al. // Circ Res.- 2002.- Vol.91.-P.434-40.
14. Adrenomedullin infusion attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury through the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt-dependent pathway / H. Okumura, N. Nagaya, T. Itoh et al. // Circulation.-2004.-Vol.109.-P.242–248.
15. Maric C., Zheng W., Walther T. Interactions between angiotensin ll and atrial natriuretic peptide in renomedullary interstitial cells: the role of neutral endopeptidase // Nephron Physiol.- 2006.-103.-р.149—156.
16. Kuhn M. Molecular physiology of natriuretic peptide signalling. // Basic Res Cardiol.-2004.-99.-р.76—82.
17. Kostis J. B., Packer M., Black H. R., et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension: the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) trial // Am J Hypertens.- 2004.-17.-р.103—111.
18. Packer M., Califf R. M., Konstam M. A., et parison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat VersusEnalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE).Circulationю- 2002.-106.-р.920—926.
19. Gu J., Noe A., Chandra P., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi) // J Clin Pharmacol.-2010.-50.-р.401—414.
20. Hegde L. G., Yu C., Renner T., et al. Concomitant angiotensin AT1 receptor antagonism and neprilysin inhibition produces omapatrilat-like antihypertensive effects without promoting tracheal plasma extravasation in the rat. // J Cardiovasc Pharmacol.- 2011.-57.-р.495—504.
21. Ruilope L. M., Dukat A., Bohm M., et al. Blood-pressure reduction withLCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study // Lancet.- 2010.-375.-р.1255—1266.
22. Solomon S. D., Zile M., Pieske B., et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial//. Lancet.- 2012.-380.-р.1387—1395.
23. McMurray J. J., Packer M., Desai A. S., et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure.// N Engl J Med.- 2014.-371.-р.993—1004.
Исполнитель: врач-кардиолог отделения медицинской реабилитации пациентов с соматическими заболеваниями
