Ѓиодеградируемые материалы медицинского назначениЯ и оценка их деструкции

Ѓ€Ћ„…ѓђЂ„€ђ“…Њ›… ЊЂ’…ђ€Ђ‹› Њ…„€–€Ќ‘ЉЋѓЋ ЌЂ‡ЌЂ—…Ќ€џ € Ћ–…ЌЉЂ €• „…‘’ђ“Љ–€€

‘танкевич Љ.‘., Ђсташкина Ђ. Џ., ’вердохлебов ‘.€.

”ѓЃЋ“ ‚ЏЋ ЗЌациональный исследовательский ’омский политехнический университетИ

*****@***ru, *****@***ru, *****@***ru

‘овременнаЯ медицина предъЯвлЯет высокие требованиЯ к материалам, из которых изготавливаютсЯ имплантаты, применЯемые длЯ фиксации костей при травмах, в ходе пластических операций, в челюстно-лицевой хирургии. ‚ последнее времЯ большой интерес проЯвлЯетсЯ к биодеградируемым имплантатам. ‚о-первых, их применение позволЯет избежать повторного хирургического вмешательства длЯ удалениЯ имплантата. ‚о-вторых, при использовании ЗжесткихИ имплантатов, например, из нержавеющей стали, в процессе заживлениЯ всЯ нагрузка приходитсЯ на имплантат, кость не несет динамических нагрузок, еЮ механическаЯ прочность ухудшаетсЯ, и увеличиваетсЯ вероЯтность повторного перелома [1]. Џрименение биодеградируемых имплантатов решает эту проблему, так как по мере их деструкции нагрузка постепенно перераспределЯетсЯ на кость. ’акже биодеградируемые материалы могут быть положены в основу разработки систем адресной доставки лекарств (drag delivery systems Р DDS), как с применением самого материала в качестве носителЯ (микросферы, гели и т. п.), так и в сочетании с имплантируемыми устройствами. Ќапример, применение DDS в ортопедии длЯ доставки морфогенетических белков ускорЯет процесс заживлениЯ кости [2], а доставка антибиотиков  предотвращает остеомиелит [3].

‚ качестве материалов DDS широко используютсЯ биополимеры [4]. ‘амый большой класс биополимеров Р алифатические полиэфиры; в основе класса лежат мономеры гидроксикислот (молочной и гликолевой). ќтот класс представлЯет большой интерес благодарЯ возможности получать высокомолекулЯрные полимеры [5]. „еградациЯ таких биополимеров обусловлена гидролизом эфирных свЯзей [6]. €з представленных биополимеров полилактид имеет сравнительно небольшую скорость деструкции, и поэтому наиболее интересен длЯ использованиЯ в качестве материала длЯ изготовлениЯ имплантатов [7].

Џолилактид обычно получают путем конденсации L - и D-молочной кислоты, или из ее циклического димера. ”изические свойства полилактида напрЯмую зависЯт от количественного соотношениЯ оптических изомеров в цепи полимера. Џолилактид ЯвлЯетсЯ гидрофобным из-за наличиЯ метильных групп, стерический эффект экранированиЯ которых замедлЯет гидролиз, и, соответственно, увеличивает времЯ деструкции.

‚ мире существует несколько крупных производителей полимолочной кислоты, одни из которых Cargill Dow (‘�Ђ), Shimadzu (џпониЯ), Purac (Ќидерланды). ‚ работе использовали два вида полилактида различной массы производства кампании Purac (Ќидерланды). ”изико-химические свойства данных полимеров представлены в таблице 1.

”изико-химические свойства	PURASORB PL 18	PURASORB PL 38
ЊолекулЯрнаЯ масса	18 000 г/моль	38 000 г/моль
ЏрисущаЯ вЯзкость (хлороформ, 25 Ў‘, ρ=1 кг/м3)	0.185 м3/кг	0.384 м3/кг
“гол вращениЯ плоскости полЯризации	- 157.2Ў	- 157.6Ў
’емпература плавлениЯ	180.6-188.4Ў‘	177.9-191.8Ў‘
‘одержание воды	max. 0.5%	max. 0.5%
‘одержание олова	max. 0.005%	max. 0.005%

’аблица 1. ”изико-химические свойства полимеров молочной кислоты.

‚ качестве биоразлагающего микробиологического препарата был выбран комплексный биопрепарат ЗЊ„И (сухой) кампании ЗќкойлИ (ђоссиЯ). „анный биопрепарат содержит концентрат клеток (плотностью микроорганизмов не менее 108 ЉЋ…) микроорганизмов-деструкторов, нанесенный на органоминеральный носитель, в состав которого входЯт микроэлементы и стимулЯторы роста микроорганизмов. Џредставленные штаммы выделены из диких штаммов и подобраны таким образом, чтобы присутствовали бактерии, окислЯющие углеводородные цепи различной длины.

„лЯ эксперимента готовили инокулЯт из биопрепарата ЗЊ„И (сухой). „лЯ этого  биопрепарат был разведен в бидистиллированной воде в соотношении  1:20. Џолученный инокулЯт в количестве 1 мл вносили в колбу на 200 см3, содержащую  50 см3  бидистиллированной воды с минеральными добавками и навеску ЏЊ в количестве 0,008 г. ‚ качестве минеральных добавок использовали KNO3 Р 0,2 г/л; KH2PO4 Р 0,028  г/л; Na2HPO4 Р 0,1 г/л, NaCl Р 0,2 г/л; MgSO4 Р 0,02 г/л. Љислород воздуха поступал в колбу через  ватно-марлевую пробку. „лЯ равномерного распределениЯ компонентов среды колбу помещали на орбитальный термостатируемый шейкер со скоростью оборотов 102 об/мин при температуре 29 0‘.

  Љонтроль деструкции углеводородов осуществлЯлсЯ методом гель-хроматографии (гель-хроматограф марки Agilent 1200). €змерение электропроводности растворов проводили методом кондуктометрии. “словиЯ эксперимента: 0,002г образца на 1мл хлороформа. Џробоотбор на гель-хроматографию проводили через 5 дней. ’емпература колонки 400‘.

‚ таблице 2 представлены исходные значениЯ средней молекулЯрной массы Mn полилактида, и значениЯ Mn после деструкции полимера.

‚ид полилактида	PL 18	PL 38
Mn, заЯвленное производителем	1,8×104	3,8×104
Mn, измеренное в начале эксперимента	2,252×104	3,088×104
Mn, измеренное в конце эксперимента	2,262×103	2,997×103

’аблица 2. ‡начениЯ средней молекулЯрной массы полимеров в процессе эксперимента.

ђазличиЯ в заЯвленной производителем молекулЯрной массе и измеренной в эксперименте находЯтсЯ в пределах точности используемого метода. ЊолекулЯрнаЯ масса полимера снизилась в 10 раз за 5 дней. ђезультаты измерениЯ электропроводности растворов представлены на рис. 1.

ђис.1 €зменение электропроводности растворов полимеров

“величение электропроводимости говорит о том, что полимер распадаетсЯ на мономеры молочной кислоты, которые предположительно диссоциируют в растворе. Џолученные в ходе эксперимента данные говорЯт о том, что полилактид хорошо подвергаетсЯ деструкции, даже при сравнительно большой исходной молекулЯрной массе.

  ‚ среде организма скорость деструкции может значительно отличатьсЯ от скорости, определенной с применением используемого в эксперименте биопрепарата. ‚ свЯзи с этим, дальнейшие исследованиЯ должны быть направлены на изучение деградации полимера в биологических средах, например, в плазме крови.

‹итература и источники

1.  Athanasiou K. A., Agrawal C. E., Barber F. A., Burkhart S. S. Orthopaedic applications for PLA-PGA biodegradable polymers // Arthrosc: J Arthrosc Relat Surg. Р 1998. Р ’. 14 Р Ь 7. Р ‘. 726-737.

2.  Wang E. A, Rosen V., D'jAlessandro J. S., Bauduy M., Cordes P., Harada T., Isreal D. I., Hewick R. M., Kerns K. M., LaPan P., Luxenberg D., McQuaid D., Moutsatsos I. K., Nove J., Wozney J. M. Recombinant human bone morphogenic protein induces bone formation // Proc. Natl. Acad. Sci. Р 1990. Р Ь87. Р ‘. 2220-2204.

3.  Ramchandani M., Robinson D. In vitro release of ciprooxacin from PLGA 50 // 50 implants. J. Controlled Rel. Р 1998. Р Ь54 Р ‘. 167-175.

4.  Middleton J. C., Tipton A. J. Synthetic biodegradable polymers as orthopedic devices // Biomaterials Р 2000. Р Ь 21. Р ‘. 2335-2346.

5.  Pathiraja G., Mayadunne R., Adhikari R. Recent developments in biodegradable synthetic polymers // Biotech. Ann. Rev. Р 2006. Р Ь12. Р ‘. 301-347.

6.  Vroman I., Tighzert L. Biodegradable Polymers // Materials. Р  2009. Р  Ь2. Р ‘.  307-344.

7.  Miller R. A., Brady J. M., Cutright D. E. Degradation rates of oral resorbable implants (polylactates and polyglycolates): Rate modification with changes in PLA/PGA copolymer ratios // J. Biomed. Mat. Res.- Р 1977. Р  Ь11. Р ‘. 711-719.

Ќаучный руководитель - к. ф.-м. н., доцент ’вердохлебов ‘.€., ”ѓЃЋ“ ‚ЏЋ ЗЌациональный исследовательский ’омский политехнический университетИ