Фосфорсодержащие аминокарбоновые кислоты. X*. Cинтез фосфиновых диаминокислот

ФОСФОРСОДЕРЖАЩИЕ АМИНОКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ.

X*. CИНТЕЗ ФОСФИНОВЫХ ДИАМИНОКИСЛОТ.

УДК 542.91:547.466.2+547.241

, ,

Предложен синтез фосфиновых бисаминокарбоновых кислот на основе гипофосфитов с использованием w-галогеналкилацетамидомалоновых эфиров.

Фосфорсодержащие аминокарбоновые кислоты общей формулы (HO)2P(O)(CH2)nCH(NH2)COOH(I) обладают ярко выраженными психотропными свойствами. 2-Амино-4-фосфономасляная кислота (АР4) (I) (n=2), аналог глутаминовой кислоты, обладает гербицидными, антимикробными, противовирусными свойствами [2-4], а также широким спектром активности на некоторых подтипах метаботропных глутаматных рецепторов [5,6], 2-амино-5-фосфоновалериановая (АР5) (I) (n=3) и 2-амино-7-фосфоногептановая (АР7) (I) (n=5) кислоты являются сильными селективными антагонистами N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов и обладают противосудорожными свойствами [7-9].

Предполагая, что сродство аминокислот (I) к метаботропным глутаматным или NMDA рецепторному комплексам и, возможно, противосудорожные свойства могут определяться комплексообразованием с некоторыми биометаллами [10,11] было предложено ввести в "каноническую" структуру молекулы (I) вторую аминокарбоновую группу для усиления и (или) модификации комплексообразующих свойств. В этой связи несомненный интерес представляет синтез бисаминокарбоновых фосфиновых кислот симметричного строения (II).

*Сообщение IX см. [1].

Институт физиологически активных веществ Российской академии наук, Черноголовка

Поступило в Редакцию в 7 номер, посвященный памяти

Для этой цели нами использован метод синтеза функционально замещенных фосфиновых кислот [12-14], основанный на способности гидрофосфорильных соединений под действием силилирующих агентов образовывать силиловые эфиры кислот трехвалентного фосфора. В этом случае применение гипофосфитов аммония или калия [13,14] позволяет формировать две фосфор-углеродные связи в одном реакционном сосуде.

Ключевым интермедиатом синтеза является бис(триметилсилил)гипофосфит HP(OSiMe3)2 (III), который путем последовательно протекающих реакций по типу перегруппировки Арбузова с двумя молекулами галогеналкана RX [10-12] дает после алкоголиза соответствующих силиловых эфиров (IV) фосфиновые кислоты симметричного строения R2P(O)OH (V). Синтез проводится без выделения промежуточно образующихся силилфосфонатов (VI) и дисилилфосфонитов (VII).

В настоящей работе в качестве RX-компоненты синтеза использованы w-галогеналкилацетамидомалоновые эфиры X-A-C(NHAc)(COOEt)2 (VIIIа-д) (схема 1).

Синтез фосфиновых кислот (V) на основе бис(триметилсилил)гипофосфита (III) in situ проводили при одновременном смешивании всех исходных реагентов. Образующиеся симметричные фосфиновые кислоты выделяли хроматографией на силикагеле в виде собственно кислот (V а, г,д) или соответствующих этиловых эфиров (V б, в), полученных взаимодействием²сырого² продукта синтеза с избытком триэтилортоформиата.

Колоночная хроматография эфиров (V б, в) по сравнению с кислотами (V а, г,д) более удобна. Полученные таким образом фосфиновые кислоты или их эфиры (V а-д) подвергались кислотному гидролизу с последующей ионообменной хроматографией на катионите и выделением симметричных бисаминокарбоновых кислот (II), содержащих в центре молекулы гидроксифосфорильную группу. Новые фосфорсодержащие аминокарбоновые кислоты (II) представляют собой кристаллические вещества с характерной нечеткой точкой плавления (с разложением).

Экспериментальная часть.

Спектры ЯМР 1Н и 31Р записаны на Фурье-спектрометре Bruker CXP-200, стандарты - ТМС (внутренний) и 85%-ная Н3РО4 (внешний). Все операции с силиловыми эфирами проводили в атмосфере сухого аргона. Исходный гипофосфит аммония применяли тщательно высушенным, в случае синтеза фосфиновых кислот (V а, в) использовали эквимолярную смесь гипофосфита калия и хлорида аммония [13,14], которые также высушивали перед синтезом. Температуру плавления соединений определяли на приборе "Boetius PHMK" или в блоке в открытом капилляре. ТСХ проводили на пластинках "Silufol {элюент смесь хлороформ - ацетон 5 : 1}, а также на стеклянных пластинках фирмы "Merck" с толщиной слоя силикагеля UV254 0.2 мм {элюент смесь бутанол - уксусная кислота - вода (4 : 1 : 1)}. Пятна аминокислот детектировали после опрыскивания пластинки нингидрином с последующим высушиванием при 110С. Для колоночной хроматографии использовали силикагель "Silpearl" или L100/160 (Chemapol). Ñèíòåç w-бромалкилацетамидомалоновых эфиров (VIIIа-д) проводили по ранее описанной методике [15-17]. Очистку аминокислот осуществляли ионообменной хроматографией на Dowex 50WX8-200(H+ ). Для получения свободных аминокарбоновых кислот водно-спиртовые растворы дигидрохлоридов аминокислот обрабатывали избытком окиси пропилена.

Бис(w,w-диэтоксикарбонил-w-ацетамидоалкил)фосфиновые кислоты (V б, г, д).

Смесь 0.025 моль гипофосфита аммония, 0.04 моль (Me3Si)2NH и 0.05 моль соответствующего w-бромалкилацетамидомалонового эфира (VIII б, г,д) перемешивали при 110-120°С в течение 10 часов. К реакционной массе добавили 50 мл спирта, кипятили 30 мин. Реакционную массу упарили в вакууме. Остаток растворили в 50 мл хлороформа и промыли водой (3´10 мл). Хлороформный экстракт сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле "Silpearl", элюент - хлороформ, хлороформ-изопропанол (5%).

Бис(w,w-диэтоксикарбонил-w-ацетамидоалкил)фосфиновые кислоты (V а, в) получены взаимодействием 0.025 моль Н2РООК, 0.04 моль (Me3Si)2NH и 0.025 моль NH4Cl и 0.05 моль 4-бромбутил-(VIIIа) или 6-бромгексил-(VIIIв) ацетамидомалоновых эфиров соответственно при перемешивании реакционной смеси при 110-120°С в течение 13-15 часов.. Дальнейшую обработку реакционной массы проводили аналогично получению (V б, г, д).

Этиловые эфиры бис(w,w-диэтоксикарбонил-w-ацетамидоалкил)фосфиновых кислот (V б, в) получили взаимодействием 0.025 моль Н2РООNH4 или смеси 0.025 моль Н2РООК и 0.025 моль NH4Cl со смесью 0.04 моль (Me3Si)2NH и 0.05 моль w-бромамилацетамидомалонового (VIIIб) или w-бромгексилацетамидомалонового (VIIIв) эфира, с последующим кипячением ²сырого продукта² с избытком (0.125 моль) триэтилортоформиата в течение 2 часов с насадкой Дина-Старка для удаления образующихся этанола и этилформиата из сферы реакции. Избыток триэтилортоформиата удалили в вакууме, остаток хроматографировали на силикагеле (L 100/160), элюент - бензол, бензол-спирт (3-7%).

Бис(w-гидроксикарбонил-w-аминоалкил)фосфиновые кислоты (II а-д). Смесь 0.012 моль фосфината (V а-д) и 50 мл 8N соляной кислоты кипятили 14 часов. Реакционную массу охладили и экстрагировали эфиром (2´15 мл). Водную фазу концентрировали в вакууме и хлористый водород удалили добавлением дистиллированной воды (3´10 мл) с последующим упариванием в вакууме. Остаток растворили в 30 мл водного спирта (1:4) и обработали 0.04¸0.05 моль окиси пропилена. Выпавший осадок промыли спиртом и сушили.

Выходы и данные спектров ЯМР 31Р и 1Н для соединений (V а-д) приведены в таблице I. Выходы, физико-химические характеристики, данные спектров ЯМР 31Р и 1Н и элементного анализа для соединений (II а-д) приведены в таблице II.

Список литературы.

[1]	, , // ЖОХ. 1997. Т.67, вып.12. С.1974-1976.
[2]	, , // Усп. Хим. 1993. Т. 62. Вып. 3. С 284-302.
[3]	Klleinrok Z., Kolasa K., Mastalerz P., Kafarski P. // Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1986. Vol. 38. P. 435-442.
[4]	Jiao X. Y., Chen W. Y., Hu B. F. // mun. 1992. Vol. 22. P.1179-1186.
[5]	Bushell T. J., Jane D. E., Tse H. W., Watkins J. C., Davies C. H., Carthwaite J., Collingridge G. L. // Neuropharmacology. 1995. Vol. 34. P.239-241.
[6]	Salt T. E., Eaton S. A. // Neuroscience. 1995. Vol. 65. P.5-13.
[7]	Hansen J. J., Nielsen B., Krogsgaard-Larsen P., Brehm L., Nielsen E.Æ., Curtis D. R. // J. Med. Chem. 1989. Vol. 32. P. 2254-2260
[8]	Evans R. H., Francis A. A., Jones A. W., Smith D. A.S., Watkins J. C. // Br. J. Pharmac. 1982. Vol.75. P.65-75.
[9]	Davies J., Francies A. A., Jones A. W., Watkins J. C. // Neurosci. Lett. 1981. Vol. 21. P.77-81.
[10]	Martell A. E., Szpoganicz B. // Inorg. Chem. 1989. Vol. 28. P.4199-4201.
[11]	Kiss T., Farkas E. Kozlowski H. // Inorg. Chim. Acta. 1989. Vol. 155. P.281-284.
[12]	Kurdyumova N. R., Ragulin V. V., Tsvetkov E. N. // Mendeleev Commun. 1997. N2. P.69-70.
[13]	, , // ЖОХ. 1996. Т.66. вып.8. С.1402-1403.
[14]	, , // ЖОХ. 1997. Т.67, вып.12. С.1965-1969.
[15]	, , // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1989. Вып. 11. С. 2590-2595.
[16]	, , // Хим.-фарм. журн. 1991. N3. С.50-52.
[17]	Ragulin V. V., Bofanova M. E., Tsvetkov E. N. // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1991. Vol. 62. P. 237-241.