Клинико-вирусологические варианты течения хронических вирусных гепатитов и персонифицированная противовирусная терапия (стр. 1 )

Автореферат Громова 2012.doc

На правах рукописи

Громова

Наталья Ивановна

КЛИНИКО-ВИРУСОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ И ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ

14.01.09. - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена в ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных

энцефалитов имени » РАМН

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских

наук, профессор

Официальные оппоненты:

. доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН,

Президент ГБОУ ВПО «Российский национальный

исследовательский медицинский университет имени Н. И.

Пирогова», заведующий кафедрой госпитальной терапии №2

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО

РМАПО Минздрава России,

заведующая кафедрой инфекционных болезней

. доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО

«Московский государственный медико-стоматологический

университет имени »,

профессор кафедры инфекционных болезней

Ведущая организация – ФГБУ «НИИ вирусологии им. » Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «27» декабря 2012 г. в «10-00» часов на заседании диссертационного совета Д 208.071.02 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России (123995, Москва, ул. Баррикадная, д.2/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России (123445, Москва, ул. Беломорская, д.19)

Автореферат разослан « 15 » ноября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Появление новых методов вирусологической диагностики в конце XX века позволило доказать единую природу острых и хронических вирусных гепатитов, представляющих собой фазы общего инфекционного процесса. Стало очевидным, что инфицирование гепатотропными вирусами является одной из основных причин хронических заболеваний печени, которые остаются важной медико-социальной проблемой здравоохранения [, 1998]. Высокий уровень заболеваемости вирусными гепатитами, их хрониогенный потенциал с возможным исходом в цирроз и первичный рак печени, частое поражение лиц молодого возраста определяют актуальность и важность дальнейшего изучения этой проблемы.

По данным ВОЗ почти треть населения земного шара (2 млрд. человек) имели контакт с вирусом гепатита В (ВГВ), из них у 400 млн. человек HBV-инфекция приобретает хроническое течение [, 2010, Ghendon YZ., 1993]. Ежегодно от заболеваний, связанных с ВГВ, умирает 1 млн. человек, при этом HBV-инфекция занимает 10 место среди всех причин смерти. Естественное течение HBV-инфекции зависит от особенностей иммунного ответа организма и влияния таких факторов, как генетическая вариабельность вируса, иммуносупрессия, коинфекция вирусом гепатита D, употребление алкоголя и других токсических веществ. В настоящий момент совершенствование методов диагностики позволило выявить новую форму заболевания - латентную HBV-инфекцию, которая характеризуется наличием ДНК HBV в ткани печени при отсутствии HBsAg в крови. Изучение латентной HBV-инфекции затруднено необходимостью исследования молекулярно-биологическими методами биоптатов печени «благополучных» HBsAg-негативных пациентов, у которых отсутствуют показания к биопсии печени. Однако такие исследования необходимы не только для понимания патогенеза и характеристики выздоровления при HBV-инфекции, но также для определения понятия выздоровления с позиций современной молекулярной биологии и вирусологии при вирусных заболеваниях в целом.

Коинфицирование или суперинфицирование пациентов с HBsAg в крови вирусом гепатита D существенно ухудшает прогноз заболевания в связи с его необычно высоким хрониогенным потенциалом. В случае присоединения HDV-инфекции быстро нарастает фиброз печени, а сроки формирования цирроза печени существенно сокращаются [Smedile A et al., 2002, с соавт., 2003].

Вирусом гепатита С в мире по мнению разных авторов заражено от 130 до 200 млн. человек, распространенность HCV-инфекции имеет географические различия [Esteban JI et al., 2008, Shepard CW et al., 2005]. Естественное течение HCV-инфекции характеризуется развитием у 50-90% инфицированных лиц хронического гепатита с медленными темпами последующего прогрессирования заболевания [Afdhal N., 2004]. По мнению большинства авторов у 25% больных хроническим гепатитом С развивается цирроз печени, а у 1-5% из них – гепатоцеллюлярная карцинома. Вместе с тем, при HCV-инфекции, как и при других инфекционных заболеваниях, имеют место случаи спонтанного выздоровления, которые выпадают из поля зрения врачей и не находят отражения в медицинской литературе.

Появление возможности тестирования крови больных на недавно открытые вирусы G и ТТ ставит научный вопрос об их этиологической роли в патологии печени и других органов человека. В настоящий момент значение виремии HGV и TTV продолжает изучаться.

Наиболее эффективным методом лечения больных хроническими вирусными гепатитами является комбинированная интерферонотерапия с использованием пегилированных интерферонов в сочетании с различными препаратами противовирусного действия. Эффективность монотерапии аналогами нуклеоз(т)идов при ХГВ ограничена высокой частотой рецидивов после окончания лечения, что ведет к необходимости неопределенно долгой продолжительности противовирусной терапии. Кроме того, на фоне длительного лечения АН развивается лекарственная устойчивость к применяемым препаратам. Эффективность лекарственных препаратов при HBV-, HBV/HDV-инфекции, а также у пациентов с 1 генотипом ВГС не удовлетворяет ожидания врачей и пациентов. В связи с этим во всем мире продолжается поиск методов совершенствования этиотропной терапии хронических вирусных заболеваний печени, а также критериев оценки эффективности проведенного лечения.

Таким образом, можно выделить ряд актуальных направлений научных исследований обусловленных проблемами клинической практики и тактическими вопросами ведения пациентов с хроническими вирусными гепатитами. Это изучение клиническо-вирусологических вариантов течения и исходов хронических вирусных гепатитов; разработка критериев реконвалесценции; изучение закономерностей персистенции вирусов В и С в организме человека при естественном течении и после ПВТ; изучение факторов резистентности к лекарственным препаратам; изучение темпов прогрессирования заболевания и формирования фиброза у больных хроническими вирусными гепатитами; оптимизация противовирусной терапии. Актуальность нерешенных клинических проблем хронических вирусных гепатитов позволила сформулировать цели и задачи данного исследования.

Цель исследования.

Оптимизировать выбор персонифицированной противовирусной терапии на основе определения и клинико-вирусологической характеристики вариантов течения хронических вирусных гепатитов.

Задачи исследования:

1.  Выявить клинические варианты течения хронических вирусных гепатитов В, С и D и провести их сравнительную оценку с учетом вирусологических особенностей возбудителя, уровня активности процесса и стадии заболевания.

2.  Определить частоту выявления латентного гепатита В среди больных с хроническими поражениями печени и реконвалесцентов HBV-инфекции.

3.  Характеризовать клиническое течение гепатита В в сочетании с дельта-вирусом и другими гепатотропными вирусами (G, TT).

4.  Выявить особенности естественного течения и частоту формирования цирроза печени при хронической HBV - и HCV-инфекциях.

5.  Оценить особенности микст-инфекции вирусами гепатитов G и TT у больных хроническим гепатитом С.

6.  Оценить распространенность первичной лекарственной резистентности вируса гепатита В к аналогам нуклеоз(т)идов.

7.  Обосновать выбор персонифицированной терапии больных хроническими вирусными гепатитами с учетом клинической картины болезни, особенностей возбудителя, вида лекарственных препаратов и схем терапии.

Научная новизна исследования

С помощью современных молекулярно-биологических технологий на большой когорте пациентов выделены клинико-вирусологические варианты течения хронических вирусных заболеваний печени с определением их состава.

Впервые обосновано выделение формы хронической HBV-инфекции с нормальным уровнем трансаминаз в т. ч. в группе, так называемых, «носителей HBsAg».

Выявлена низкая частота латентной формы HBV-инфекции у больных с хроническими заболеваниями печени, характеризующаяся минимальными клинико-биохимическими изменениями, низким уровнем виремии и отсутствием в структуре HBsAg значимых аминокислотных замен. Иммуногистохимическим и иммуноцитохимическим методами с применением электронной микроскопии доказано, что после вирусного гепатита В в клетках печени сохраняются вирусные частицы и антигены вируса.

Установлено преобладание больных с наличием микст-инфекций (HBV/HGV, HBV/TTV, HBV/HDV, HCV/HGV, HCV/TTV) среди обследованной когорты пациентов. Выявлено, что вирусы G и TT не оказывают влияния на течение ХГВ, ХГС и эффективность противовирусной терапии, а моноинфицирование вирусами G и TT в половине случаев приводит к стеатозу печени. Установлено подавление виремии HGV и TTV на фоне интерферонотерапии с последующим возобновлением репликации после отмены препаратов интерферона.

Среди пациентов с HBV-инфекцией впервые определена частота мутаций, ассоциированных с первичной лекарственной резистентностью к аналогам нуклеоз(т)идов. При многолетнем наблюдении за больными с хронической HBV - и HCV-инфекцией получены новые данные частоты формирования цирроза печени и ГЦК.

Усовершенствованы подходы к выбору персонифицированной противовирусной терапии больных с хроническими вирусными гепатитами. Впервые показана клиническая значимость определения содержания HBsAg для оценки эффективности противовирусной терапии хронического гепатита В. Получены новые данные эффективности комбинированной ПВТ препаратами интерферона и аналогами нуклеоз(т)идов в сравнении с монотерапией аналогами нуклеоз(т)идов у больных ХГВ.