Медицинская химия тетразола

МЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ ТЕТРАЗОЛА

Профессор, д-р хим. наук

Санкт-Петербургский государственный технологический институт

(технический университет), e-mail: *****@***ru

Тетразол принадлежит к ряду пятичленных гетероциклических соединений – азолов. Ниже приведены формулы простейших представителей ряда азолов:

пиразола (1), имидазола (2), 1,2,3-триазола (3), 1,2,4-триазола (4), тетразола (5) и

пентазола (6).

Отметим, что крайний член ряда – пентазол синтезировать не удалось из-за его низкой стабильности. Тетразол, впервые полученный Бладином в 1985 г., весьма стабилен и, вместе с тем, обладает уникальными свойствами. В молекуле тетразола содержится 80% связанного азота. Это соединение отличается высоким значением запасенной химической энергии – значение энтальпии образования ΔHf = 3370 кДж/кг. Тетразол – сильная NH-кислота (pKa = 4.9) и слабое основание (pKвн+ = −2.7). Ближайшим ациклическим аналогом тетразола является азид водорода. Тетразол по содержанию азота и значению энтальпии образования уступает азиду водорода, но в отличие от последнего является стабильным, малотоксичным и безопасным в обращении веществом.

 

Анализ научных публикаций, патентных документов в области химии, биохимии медицинской химии тетразолов выявил интенсивный рост числа библиографических источников. Темпы роста числа публикаций в области медицинской химии тетразола выше, чем для других представителей ряда азолов. Этот факт указывает на интерес к тетразолам как к потенциальным объектам современного фармацевтического рынка [1].

В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены десятки высокоэффективных лекарственных средств, активные фармацевтические ингредиенты (субстанции) которых, содержат тетразольный цикл. Наряду с давно известными препаратами, такими как антибиотики ряда цефалоспорина (Cefazolin, Ceftezol), нашли применение тетразолсодержащие лекарственные средства нового поколения, обладающие высокой эффективностью и селективностью действия. Среди них гипотензивные препараты (Losartan, Valsartan, Candesartan, Irbesartan), препараты с антиаллергенным действием (Pranlucast, Tazanoplast, Pemiroplast), диуретики (Azosemid), ингибиторы тромбообразования (Cilostazol).

Ведется дискуссия о природе биологической активности данной гетероциклической фармакофорной группы. Конструктивным является представление об N1-тетразолильном фрагменте как изостерическом аналоге цис-амидной группы [2]. Именно это свойство, по-видимому, обуславливает метаболическую активность тетразолсодержащих субстратов.

Важным фактором также является способность эндоциклических атомов азота тетразолов образовывать водородные связи, участвующие в образовании устойчивых фермент-субстратных комплексов [3]. Наконец, следует принять во внимание относительно низкую токсичность и взрывоопасность тетразолов, по сравнению с линейными аналогами – азидами.

Необходимость удовлетворения растущих потребностей фармацевтического рынка является мощным стимулом для совершенствования методов синтеза тетразолов. В этом направлении научной школой Санкт-Петербургского технологического института достигнуты большие успехи. Выполнены фундаментальные исследований всех основных процессов, приводящих к образованию и функциолизации тетразольного кольца [1,4].

Это процессы 1.3-диполярного циклоприсоединения, электролитические циклизации, азосочетание, окислительная деградация заместителей у атома углерода цикла, электофильные реакции у эндоциклических атомов углерода и азота, окисление формазанов до солей тетразолия.

 

Результаты этих исследований легли в основу создания гибкой производственной системы «Тетразолы», введенной в эксплуатацию в опытном производстве технологического института (СКТБ «Технолог») [5]. Опыт, накопленный в ходе фундаментальных и прикладных исследований в области химии тетразола, учтен при создании первого в России гибкого производства фармацевтических субстанций, соответствующего международным нормам GMP [6].

В заключение отметим, что приоритет научной школы технологического института и ее достижения в области химии тетразола признаны как в России, так и за ее пределами. Об этом свидетельствуют высокие индексы цитируемости трудов ученых института и факт участия его профессоров в издании международной энциклопедии по химии гетероциклических соединений [1].

Литература

1. V. A. Ostrovskii, G. I. Koldobskii and R. E. Trifonov, Tetrazoles. In: Comprehensive heterocyclic chemistry III. A. R. Katrizky, C. A. Ramsden, E. F. V. Scriven, and R. J. K.Taylor, Eds.; , Elsevier: Oxford, 2008;.6. 257.

2. R. J. Herr, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3379.

3. , , Журнал Органической химии, 2006, 42 (11), 1599.

4. , , Успехи химии, 1994, 63, .867.

5. , , В сб. Современные направления в химии и химической технологии. Ред. , , Л.: Химия. 1990, 103.

6. , , Химическая Промышленность, 2005, 80(1), 4.