H - 06: Рак почки

Сравнение препаратов кабозантиниб и эверолимус при распространенном почечно-клеточном раке

Toni K. Choueiri, д-р медицины, Bernard Escudier, д-р медицины, Thomas Powles, д-р медицины, Paul N. Mainwaring, д-р медицины, Brian I. Rini, д-р медицины, Frede Donskov, д-р медицины, д-р наук, Hans Hammers, д-р медицины, д-р наук, Thomas E. Hutson, D. O., д-р фарм. наук, Jae-Lyun Lee, д-р медицины, д-р наук, Katriina Peltola, д-р медицины, д-р наук, Bruce J. Roth, д-р медицины, Georg A. Bjarnason, д-р медицины, Lajos Géczi, д-р медицины, д-р наук, Bhumsuk Keam, д-р медицины, д-р наук, Pablo Maroto, д-р медицины, Daniel Y. C. Heng, д-р медицины, магистр здравоохранения, Manuela Schmidinger, д-р медицины, Philip W. Kantoff, д-р медицины, Anne Borgman-Hagey, д-р медицины, Colin Hessel, магистр естеств. наук, Christian Scheffold, д‑р медицины, д-р наук, Gisela M. Schwab, д-р медицины, Nizar M. Tannir, д-р медицины, и Robert J. Motzer, д-р медицины, для рабочей группы исследования METEOR

Журнал: N Engl J Med

Год: 2015 / Месяц: ноябрь

Том: 373

Страницы: 1814-1823

DOI: 10.1056/NEJMoa1510016

РЕЗЮМЕ

Обоснование

Кабозантиниб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы для перорального приема, мишенью действия которого являются рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (РФРЭС), а также MET и AXL рецепторы, каждый из которых вовлечен в патофизиологию метастазирующего почечно-клеточного рака или в развитии резистентности к антиангиогенным препаратам. Данное рандомизированное, открытое клиническое исследование 3 фазы по оценке эффективности кабозантиниба, по сравнению с эверолимусом у пациентов с почечно-клеточным раком, прогрессирующим после таргетной терапии, направленной на РФРЭС.

НЕ нашли? Не то? Что вы ищете?

Методы

Авторами были рандомизированы 658 пациентов для получения кабозантиниба в дозе 60 мг в сутки или эверолимуса в дозе 10 мг в сутки. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Вторичными конечными точками оценки эффективности были общая выживаемость и частота достижения объективного эффекта.

Результаты

Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила 7,4 месяцев при применении кабозантиниба и 3,8 месяцев при применении эверолимуса. Частота прогрессирования заболевания или смерти была на 42% меньше при применении кабозантиниба, чем при применении эверолимуса (отношение рисков: 0,58; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,45-0,75; P<0,001). Частота достижения объективного ответа составила 21% при применении кабозантиниба и 5% при применении эверолимуса (P<0,001). Плановый промежуточный анализ продемонстрировал, что общая выживаемость была ниже при использовании кабозантиниба, чем при применении эверолимуса (отношение рисков смерти составило 0,67; 95% ДИ: 0,51-0,89; P=0,005), однако не пересекал порог статистической значимости для промежуточного анализа. Нежелательные явления контролировались с помощью снижения дозы; дозы были снижены у 60% пациентов, получавших кабозантиниб, и у 25% пациентов, получавших эверолимус. Отмена исследуемой терапии вследствие нежелательных явлений имела место у 9% пациентов, получавших кабозантиниб, и у 10% пациентов, получавших эверолимус.

Выводы

Выживаемость без прогрессирования заболевания была ниже при использовании кабозантиниба, чем при применении эверолимуса у пациентов с почечно-клеточным раком, прогрессировавшим после таргетной терапии, направленной на РФРЭС (проведение исследования спонсировалось компанией Exelixis; идентификационный номер исследования METEOR на сайте ClinicalTrials. gov NCT01865747.)

КОММЕНТАРИИ

До 2005 года наиболее широко применявшимися системными средствами для лечения рака почки были цитокины — интерферон альфа и интерлейкин-2, обладавшие умеренной эффективностью и существенной токсичностью. Тем не менее, свидетельствуя об иммуногенной природе почечно-клеточного рака, у некоторых пациентов, получавших лечение интерлейкином-2, достигалась устойчивая полная ремиссия; по сути, эти пациенты могли считаться излеченными.

После 2005 года терапию цитокинами заменили ингибиторы ангиогенеза и сигнального пути мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR). Хотя наиболее эффективная последовательность использования терапевтических средств неизвестна, большинству пациентов с распространенным почечно-клеточным раком вначале назначают ингибитор киназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (РФРЭС). Возможные варианты лечения при прогрессировании заболевания включают использование блокатора ангиогенеза другого типа или «переключение» лечения на препарат с механизмом действия, основанным на ингибировании сигнального пути mTOR (например, эверолимус).

В настоящее время перечень активных средств лечения пополнился двумя новыми препаратами — ниволумабом, иммунотерапевтическим средством, блокирующим регулятор иммунной контрольной точки T‑лимфоцитов – белок программируемой гибели клеток-1 (PD-1), и кабозантинибом, мультикиназным ингибитором, действующим на РФРЭС, MET, RET и AXL.

В данном рандомизированном клиническом исследовании 3 фазы, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, ранее прогрессировавшим на фоне по крайней мере одного таргетного лечения, направленного на РФРЭС, выживаемость без прогрессирования заболевания была ниже при использовании кабозантиниба, чем при применении эверолимуса. Отмечена устойчивая эффективность кабозантиниба с расчетной медианой выживаемости без прогрессирования заболевания 7,4 месяцев по сравнению с 3,8 месяцами при использовании эверолимуса и с отношением рисков 0,58, соответствующим снижению частоты прогрессирования заболевания или смерти на 42%. Объективный эффект со стороны опухоли был отмечен у 21% пациентов, получавших кабозантиниб, по сравнению с 5% пациентов, получавших эверолимус.

Частые нежелательные явления при применении кабозантиниба включали диарею, повышенную утомляемость, тошноту, сниженный аппетит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии и артериальную гипертензию, которые также отмечались при использовании других ингибиторов тирозинкиназы РФРЭС у пациентов с почечно-клеточным раком.

Применение кабозантиниба обеспечивало более продолжительную выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с эверолимусом у пациентов с почечно-клеточным раком, прогрессировавшим после предшествующей терапии ингибитором РФРЭС. Промежуточный анализ продемонстрировал четкую тенденцию к более продолжительной общей выживаемости при применении кабозантиниба, чем при применении эверолимуса. У большинства пациентов, получавших кабозантиниб, требовалось снижение дозы для коррекции нежелательных явлений.

Новые противоопухолевые препараты обычно реализуются по ценам, недоступным большинству пациентов без привлечения медицинской страховки. Эффективные средства лечения будут действенны только в случае их доступности для пациентов, которым они призваны помочь.

См. также в электронной библиотеке:

Сравнение ниволумаба с эверолимусом при распространенном почечно-клеточном раке

R. J. Motzer и соавт.

N Engl J Med 2015; 373:1803-1813

5 ноября 2015 года

DOI: 10.1056/NEJMoa1510665

Жак ШАНАР (Jacques CHANARD)

Профессор нефрологии