УДК 547.239.
Синтез адамантилсодержащих мочевин, тиомочевин и бисмочевин – мономеров для циклодекстриновых супрамолекулярных полимеров.
© Бурмистров+ Владимир Владимирович, , Зубович* Екатерина Александровна, Бутов Геннадий Михайлович
Волжский политехнический институт (филиал) Волгоградского государственного технического университета. Ул. Энегельса, 42а. г. Волжский, 404121. Волгоградская область. Россия.
Тел.: (8443) 22-19-59 E-mail: butov@volpi.ru
_______________________________________________
*Ведущий направление; +Поддерживающий переписку
Ключевые слова: изоцианат, мочевина, тиомочевина, адамантан, адамантил.
Аннотация
Синтезированы адамантилсодержащие мочевины и бисмочевины, которые могут найти своё применение в качестве мономеров для супрамолекулярных циклодекстриновых структур. На основе синтезированных мочевин получены супрамолекулярные комплексы включения с β-циклодекстрином. В статье представлены данные по синтезу новых адамантилсодержащих мочевин и бисмочевин. Реакции проводились в мягких условиях с высокими выходами.
Введение
Супрамолекулярная химия в настоящее время является бурно развивающейся областью науки и техники [1]. Наиболее перспективным использованием объектов супрамолекулярной химии является создание новых структур за счёт самосборки и самоорганизации. Особое внимание в супрамолекулярной химии заслуживают β-циклодекстрины. Они могут выступать в качестве мономеров для получения супрамолекулярных полимеров с участием соединений, способных связываться в полости β-циклодекстрина, благодаря чему способны образовывать комплексы включения типа «гость-хозяин». Адамантилсодержащие мочевины и тиомочевины можно рассматривать как «мономер-гость». Важным фактором комплексообразования является соотношение размеров полости циклодекстрина и молекулы «гостя». Адамантильная группа представляет собой сферическую группу с диаметром 7 Å, которой идеально соответствует полость β-циклодекстрина.
Следует подчеркнуть, что химия адамантана интенсивно развивается [2,3], в связи с этим постоянно растёт количество новых синтезируемых производных адамантана.
Стоит отметить, что мочевины [4] и димочевины [5], имеющие в своём составе адамантильные фрагменты, являются биологически активными соединениями, нашедшие своё применение в качестве ингибиторов растворимой эпоксигидролазы человека [6]. Несмотря на высокую активность, низкая водорастворимость таких соединений затрудняет их внедрение в медицинскую практику. Мы предполагаем, что создание супрамолекулярных комплексов адамантилсодержащих 1,3-дизамещенных мочевин с β-циклодекстрином позволит создать водорастворимую форму, которая значительно упростит доставку ингибиторов к целевым ферментам.
В продолжение работ [7-9] нами были синтезированы новые адамантилсодержащие мочевины, имеющие фениленовый спейсер и тиомочевины, атом азота которого непосредственно связан с арильным фрагментом.
В связи с этим, данная работа посвящена синтезу адамантилсодержащих мочевин и тиомочевин, которые могу быть использованы в качестве мономеров для указанных супрамолекулярных структур.
Экспериментальная часть
Строение полученных соединений подтверждали с помощью ЯМР 1Н спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии. ЯМР 1Н спектры записаны на ЯМР-спектрометре «Bruker DRX500», с рабочей частотой 500 МГц, с использованием ДМСО-d6 в качестве растворителя. Масс-спектры измерены на хромато-масс-спектрометре Hewlett Packard GC 5890 Series II/MSD 5972 Series. Капиллярная кварцевая колонка HP-5MS длиной 30 м, газ-носитель-гелий. Программируемый нагрев колонки от 50 ºС до 280 ºС, температура испариºС.
Исходными веществами для синтеза дизамещённых мочевин и бисмочевин были выбраны: 1,4-фенилендиизоцианат и гидрохлориды 1-аминометиладамантана, 3,5-диметиладамантиламина, 2-аминоадамантана, (адамант-1-ил)-1-этиламина, 1-(адамант-1-ил)-2-аминобутана, которые являлись коммерческими продуктами (Aldrich). Для синтеза адамантилсодержащих мочевин в качестве исходных соединений использованы 1-адамантилметилизоцианат, который был получен согласно методике [10], а так же N-4-аминофенилацетамид, 1-нафтиламин и 1,2-фенилендиамин, которые также являлись коммерческими продуктами (Aldrich). Исходным веществом для синтеза тиомочевин служил фенилизотиоцианат, являющийся коммерческим продуктом (Aldrich).
1,1’-(1,4-Фенилен)-бис-(3-адамантилметил)мочевина) (I). К раствору 250 мг (1.55 ммоль) 1,4-диизоцианатфенилена, в 20 мл диметилформамида добавляли 693 мг (3.4 ммоль) гидрохлорида 1-аминометиладамантана и 347 мг (3.4 ммоль) триэтиламина при температуре 15-25°С. После перемешивания в течении 6 часов, в реакцию вводили водный раствор 1N HCl (25 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали ещё 30 минут. Кристаллический осадок отфильтровывали и промывали 25 мл воды, а затем 15 мл этилацетата. Полученное твёрдое вещество сушили в вакууме. Получено 738 мг (1.5 ммоль, 97%), твёрдое вещество белого цвета. Т. пл. 238,7-240,0 оС. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 490 (2%, [М]+), 134 (53%,[Ad-2H]+, 108(100%). Спектр ЯМР1Н (DMSO-D6) δ, м. д.: 11.84-11.83 (dd, J = 6 Hz, 4H arom), 7.35-7.32 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.21-7.20 (s, J = 2.7 Hz, 2H), 1.94-1.44 (m, 34H).
1,1’-(1,4-Фенилен)-бис-(3-(1-адамантилэтил)мочевина) (II). Аналогично I получают из 250 мг (1.55 ммоль) 1,4-диизоцианатфенилена, 741 мг (3.4 ммоль) гидрохлорида (адамант-1-ил)-1-этиламина и 347 мг (3.4 ммоль) триэтиламина. Получено 780 мг (97 %), твёрдое вещество белого цвета. Т. пл. 285,2-286,1 оС. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 518 (2%, [М]+), 135 (53%, [Ad]+), 108(50%). Спектр ЯМР1Н (DMSO-D6) δ, м. д.: 8.50-8.20 (dd, J = 4 Hz, 4H arom), 7.27-7.26 (s, 2H), 5.85-5.83 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.98-0.94 (m, 38H).
1,1’-(1,4-Фенилен)-бис-(3-(1-адамантилбутан-2-ил)мочевина) (III). Аналогично I получают из 250 мг (1.55 ммоль) 1,4-диизоцианатфенилена, 837 мг (3.4 ммоль) гидрохлорида 1-(адамант-1-ил)-2-аминобутана и 347 мг (3.4 ммоль) триэтиламина. Получено 855 мг (96 %), твёрдое вещество белого цвета. Т. пл. 137,9-140,0 оС. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 574 (2%, [М]+), 135 (90%,[Ad]+). Спектр ЯМР1Н (DMSO-D6) δ, м. д.: 8.09-7.28 (dd, J = 24 Hz, 4H arom), 7.21-7.19 (s, J = 29 Hz, 2H), 5.75-5.72 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.68-3.65 (t, 6H), 1.99-0.80 (m, 40H).
1,1’-(1,4-Фенилен)-бис-(3-адамант-2-илмочевина) (IV). Аналогично I получают из 250 мг (1.55 ммоль) 1,4-диизоцианатфенилена, 645 мг (3.4 ммоль) гидрохлорида 2-аминоадамантана и 347 мг (3.4 ммоль) триэтиламина. Получено 696 мг (97 %), твёрдое вещество белого цвета. Т. пл. 362,4-364,1 оС. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 462 (1%, [М]+), 134 (41%,[Ad-2H]+, 108(100%). Спектр ЯМР1Н (DMSO-D6) δ, м. д.: 8.50-8.20 (dd, J = 4 Hz, 4H arom), 7.22-7.21 (s, J = 20 Hz, 2H), 6.38-6.34 (d, J = 16 Hz, 2H), 1.94-1.54 (m, 30H).
1-(адамантилметил)-3-(нафтален-1-ил)мочевина (V). К раствору 250 мг (1.31 ммоль) 1-адамантилметилизоцианата, в 20 мл диметилформамида добавляли 187 мг (1.31 ммоль) 1-нафтиламина при температуре 15-25°С. После перемешивания в течение 6 часов, в реакцию вводили водный раствор 1N HCl (25 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали ещё 30 минут. Кристаллический осадок отфильтровывали и промывали 25 мл воды, а затем 15 мл этилацетата. Полученное твёрдое вещество сушили в вакууме. Получено 424 мг (97%), твёрдое вещество белого цвета. Т. пл. 290-293 оС. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 334 (2%, [М]+).
N-{4-[3-(адамантилметил)уреидо]фенил}ацетамид (VI). Аналогично VI получают из 250 мг (1.31 ммоль) 1-адамантилметилизоцианата, 197 мг (1.31 ммоль) N-4-аминофенилацетамида. Получено 429 мг (96%), твёрдое вещество белого цвета. Т. пл. 280-281 оС. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 341 (3%, [М]+).
1,1’-(1,2-фенилен)-бис-(3-адамантилметил)мочевина (VII). Аналогично I получают из 250 мг (ммоль) 1,2-фенилендиамина, 884 мг (4.6 ммоль) адамантилметилизоцианата. Получено 1.1 г (97%), твёрдое вещество белого цвета. Т. пл. 250-250,5 оС. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 490 (4%, [М]+).
1-фенил-3-(1-адамантилбутан-2-ил)тиомочевина (VIII). Аналогично I получают из 250 мг (1.85 ммоль) фенилизотиоцианата, 450 мг (1.85 ммоль) гидрохлорида 1-адамантилбутан-2-амина и 186 мг (1.85 ммоль) триэтиламина. Получено 620 мг (98%), твёрдое вещество белого цвета. Т. пл. 148,6-150,7 оС. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 342 (100%, [М]+), 135 (53%,[Ad]+), 207 (15%,[M-Ad]+).
1-фенил-3-(1-адамантилэтил)тиомочевина (IX). Аналогично I получают из 250 мг (1.85 ммоль) фенилизотиоцианата, 399 мг (1.85 ммоль) гидрохлорида 1-адамантилэтанамина и 186 мг (1.85 ммоль) триэтиламина. Получено 558 мг (96 %), твёрдое вещество белого цвета. Т. пл. 174,2-175,1 оС. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 314 (36%, [М]+), 135 (27%,[Ad]+), 222(5%,[M-C6H5NH]+).
Комплексы включения β-циклодекстрина с адамантилсодержащими мочевинами получали традиционными методами – методом совместного растирания и методом соосаждения.
Метод совместного растирания. В ступке смешивали β-циклодекстрин (β-ЦД), с дистиллированной водой в соотношении 1:1. В полученную суспензию добавляли соответствующую адамантилсодержащую мочевину и продолжали растирание в ступке пестиком, добавляя растворитель по мере подсыхания, до консистенци «густой сметаны» в течение 4 часов. Полученную суспензию помещали в эксикатор на ночь для высушивания. Высохшую смесь растирали, промывали этиловым спиртом и высушивания под вакуумом до постоянной массы.
Метод соосаждения. К водному раствору β-ЦД, нагретому до 70°C, при перемешивании добавляли навеску адамантилсодержащей мочевины и продолжали перемешивать в течение 10 часов. Образующееся вначале помутнение со временем исчезает, что свидетельствует об образовании комплекса включения. Полученный раствор упаривали под вакуумом, а полученный осадок промывали спиртом и высушивали под вакуумом.
Результаты и их обсуждение
Синтез симметричных адамантилзамещённых бисмочевин I-IV осуществляли по реакции гидрохлоридов аминов с 1,4-фенилендиизоцианатом в присутствии триэтиламина, при мольном соотношении амин:диизоцианат:триэтиламин равном 2:1:2:
или взаимодействием 1,4-фенилендиизоцаната с адамантилсожержащим амином, при их мольном соотношении 1:2:
Реакции получения симметричных адамантилдизамещённых бисмочевин I-IV, проводили в диметилформамиде в течение 4 часов при комнатной температуре. 1,4-Фенилендиизоцианат взаимодействовал с гидрохлоридами адамантилсодержащих аминов, которые содержали аминогруппу, как в узловом, так и в мостиковом положении адамантильного каркаса: гидрохлоридом 1-аминометиладамантана, гидрохлоридом (адамант-1-ил)-1-этиламина, гидрохлоридом 1-(адамант-1-ил)-2-аминобутана и 2-аминоадамантаном. Выход полученных соединений составил 96-97%. Полученные продукты плохо растворимы в диметилформамиде, что значительно упрощало их выделение.
Адамантилзамещённые мочевины V,VI получали по реакции адамантилметилизоцианата с ароматическими аминами. Реакции проводили в течение 9 часов при комнатной температуре. Выход полученных соединений составил 96-97%.
Соединение VII было получено аналогично соединению I. Синтез осуществляли по реакции адамантилметилизоцианата с 1,2-фенилендиамином, в мольном соотношении 2:1. Реакционную массу выдерживали в течение 8 часов, при комнатной температуре, в диметилформамиде. Выход симметричной адамантилдизамещённой бисмочевины составил 98%.
Аналогично 1,3-дизамещенным мочевинам из фенилизотиоцианата и адамантилсодержащих аминов, были синтезированы адамантилсодержащие тиомочевины VIII, IX. Синтез проводили при 80 ºС в диметилформамиде, при мольном соотношении фенилизотиоцианат:амин равном 1:1.:
Образующиеся продукты VIII, IX, как и мочевины плохо растворимы в диметилформамиде. Выход тиомочевин составил 96-98%.
Структура полученных тиомочевин характерезуется наличием в левой части тиомочевины адамантильного фрагмента и спейсерского мостика разной длинны и степенью разветвлённости, а в правой части, непосредственно связанный с тиомочевинной группой, фенильный радикал.
Следует отметить, что время реакции (по данным хроматографии) зависело от строения амина и гетерокумулена. Так для синтеза симметричных адамантилдизамещённых бисмочевин I-IV на основе 1,4-фенилендиизоцианата потребовалось 4 часа, тогда как для мочевин V-VII на основе нафтиламина и амида потребовалось 9 часов. Для получения тиомочевин VIII-IX время реакции составило 8 часов при 80 ºС.
Структурные особенности синтезированных адамантилсодержащих мочевин (1,3-дизамещенные мочевины и бисмочевины) позволили получить комплексы включения с β-ЦД в соотношении как 1:1, так и 1:2 («гость»-«хозяин»).
Выбор в качестве растворителя воды обусловлен тем, что движущей силой взаимодействия молекул «гостей» с полостью β-ЦД являются гидрофобные взаимодействия. Молекулы мочевины стремятся избежать контакта с полярным растворителем и занять полость молекулы «хозяина», что способствует формированию комплекса. Установлено также, что комплексы мочевин с β-ЦД являются водорастворимыми, в отличие от исходных мочевин, образующих с водой суспензию.
Полученные комплексы изучали с помощью ЯМР 1Н-спектроскопии. В спектрах наряду с сигналами протонов бисмочевины присутствуют сигналы протонов β-циклодекстрина. Обнаруживаемое в ЯМР 1Н-спектрах сильнопольное смещение сингалов протонов Н-3 и Н-5 β-циклодекстрина, указывает на образование внутреннего комплекса включения.
Выводы
Синтезированы ранее неизвестные адамантилсодержащие мочевины и тиомочевины, которые могут быть использованы в качестве мономеров для циклодекстриновых супрамолекулярных полимеров, а также ингибиторов растворимой эпоксигидролазы (sEH). Получены супрамолекулярные комплексы мочевин с β-циклодекстрином.
Благодарности
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (Грант № 12-03-33044 мол_а_вед).
Литература
[1] F. M. Raymo and J. F. Stoddart. Interlocked macromolecules. Chem. Rev. 1999. Vol.99 P.1643-1666.
[2] , , Макарова химии в области нитро - и карбонильных соединений адамантана. Бутлеровские сообщения. 2011. Т.24. №3. С.1-14.
[3] , , Бормашева производные адамантана и бициклононана. Бутлеровские сообщения. 2011. Т.27. №15. С.1-11.
[4] E. J. North, Design, synthesis and anti-tuberculosis activity of 1-adamantyl-3-heteroaryl ureas with improved in vitro pharmacokinetic properties // Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 21, 9, 2013, P. 2587-2599
[5] Vladimir Burmistrov, Christophe Morisseau, Kin Sing Stephen Lee, Diyala S. Shihadih, Todd R. Harris, Gennady M. Butov, Bruce D. Hammock. Symmetric adamantyl-diureas as soluble epoxide hydrolase inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 2193-2197.
[6] Hwang S. H., Tsai H., Hammock B. D. Orally Bioavailable Potent Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors // J. Med. Chem., № 50, 2007, p. 3825-3840.
[7] Зубович 1,3-дизамещенных мочевин и бисмочевин – структурных элементов для супрамолекулярных соединений / , , [и др.] // Бутлеровские сообщения. - 2013. - Т.33, №1. - С. 65-68.
[8] Данилов диадамантиловых эфиров двухатомных спиртов / , , [и др.] // Современные наукоёмкие технологии. – 2013. №9. – С. 77-78.
[9] Butov G. M., Burmistrov V. V., Saad Karim Ramez Synthesis and Properties of 1,3-bis-adamantyl Disubstituted Ureas and Biureas // J. Chem. Chem. Eng., № 6, 2012, p. 774-777.
[10] , Бурмистров и химические свойства 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана. // Известия Волгоградского государственного технического университета. 2012. Т.5. №9. С.62-66.
Synthesis of adamantyl containing urea, thiourea and bisurea –monomers for cyclodextrin supramolecular polymers
© Burmistrov+ Vladimir Vladimirovich, Danilov Dmitry Vladimirovich,
Zubovich* Ekaterina Alexandrovna, Butov Genady Mihailovich
Volzhsky Politechnical Institute (branch) Volgograd State Technical University. 42a Engels Street, Volzhsky, Volgograd region, 404121, Russian Federation
Phone.: (8443) 22-19-59 E-mail: *****@***ru
_________________________________
*Leading author; + Corresponding author
Keywords: isocyanate, urea, thiourea, adamantane, adamantyl.
Abstract
Adamantyl containing urea and bisurea which may find application as monomers for supramolecular structures cyclodextrin were synthesized. On the basis of synthesized ureas supramolecular inclusion complexes with β-cyclodextrin were obtained. The article presents data on the synthesis of new adamantly containing ureas and bisureas. Reactions were carried out under mild conditions with high yields.
Graphical abstract
