Департамент здравоохранения Курганской области
Государственное бюджетное учреждение
«Курганская областная клиническая больница»
Клинико-фармакологическая характеристика антигипертензивных средств – блокаторов ангиотензиновых рецепторов
(Информационное письмо)
Курган 2014
Составил:
Главный внештатный специалист Департамента здравоохранения Курганской области - главный специалист клинический фармаколог
Письмо подготовлено для врачей всех специальностей
Рецензент:
Главный внештатный специалист Департамента здравоохранения Курганской области - главный специалист терапевт -
Антагонисты рецепторов ангиотензина II – это препараты, которые действуют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Они блокируют ангиотензиновые рецепторы-1 типа и устраняют такие эффекты ангиотензина II, как вазоконстрикция, повышение секреции альдостерона, вазопрессина, норадреналина, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, активация симпато-адреналовой системы. В результате реализуется гипотензивное, антипролиферативное, натрийуретическое действие антагонистов рецепторов ангиотензина II.
В эту группу входят препараты валсартан (Диован, Ко-диован), ирбесартан (Апровель, Коапровель), кандесартан (Атаканд, Эксфорж), лозартан (Вазотенз, Гизаар, Козаар, Лозап, Лозап Плюс, Лориста), телмисартан (Микардис, Микардис Плюс), эпросартан (Теветен, Теветен Плюс).
В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к ангиотензину II, выполняющие различные функции, - ангиотензиновые рецепторы-1 и – 2.
Ангиотензиновые рецепторы-1 представлены в сосудистой стенке, надпочечниках, печени.
Эффекты, опосредуемые ангиотензиновыми рецепторами-1:
• Вазоконстрикция.
• Стимуляция синтеза и секреции альдостерона.
• Канальцевая реабсорбция натрия.
• Снижение почечного кровотока.
• Пролиферация гладких мышечных клеток.
• Гипертрофия сердечной мышцы.
• Усиление высвобождения норадреналина.
• Стимуляция высвобождения вазопрессина.
• Торможение образования ренина.
Ангиотензиновые рецепторы-2 представлены в ЦНС, эндотелии сосудов, надпочечниках, репродуктивных органах (яичниках, матке).
Количество ангиотензиновых рецепторов-2 в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и активации репаративных процессов.
Эффекты, опосредуемые ангиотензиновыми рецепторами-2:
• Вазодилатация.
• Натрийуретическое действие.
• Высвобождение оксида азота и простациклина.
• Антипролиферативное действие.
• Стимуляция апоптоза.
• Антагонисты рецепторов ангиотензина II отличаются высокой степенью селективности к ангиотензиновым рецепторам-1 (соотношение показателей селективности к ангиотензиновым рецепторам-1 и - 2 составляет 10000-30000:1). Препараты этой группы блокируют ангиотензиновые рецепторы-1.
В результате на фоне применения антагонистов рецепторов ангиотензина II повышаются уровни ангиотензина II и наблюдается стимуляция ангиотензиновых рецепторов-2.
По химическому строению антагонисты рецепторов ангиотензина II можно разделить на 4 группы:
• Бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан).
• Небифениловые производные тетразола (телмисартан).
• Небифениловые нететразолы (эпросартан).
• Негетероциклические производные (валсартан).
Большинство препаратов этой группы (например, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан) являются неконкурентными антагонистами рецепторов ангиотензина II.
Эпросартан - единственный конкурентный антагонист, действие которого преодолимо высоким уровнем ангиотензина II в крови.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II обладают гипотензивным, антипролиферативным и натрийуретическим действиями.
Механизм гипотензивного действия антагонистов рецепторов ангиотензина II заключается в устранении действий ангиотензина II: вазоконстрикция, снижение тонуса симпато-адреналовой системы, усиление экскреции натрия. Практически все препараты этой группы проявляют гипотензивный эффект при приеме 1р/сут и позволяют контролировать АД в течение 24 ч.
Так, начало гипотензивного действия валсартана при приеме внутрь отмечается в пределах 2 ч., максимум – 4-6 ч. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. Максимальный терапевтический эффект развивается через 2-4 нед. от начала лечения и сохраняется при длительной терапии.
Начало антигипертензивного действия кандесартана после приема первой дозы развивается в течение 2 ч. В ходе продолжающейся терапии препаратом в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и в дальнейшем на фоне лечения сохраняется.
На фоне приема телмисартана максимальный гипотензивный эффект обычно достигается через 4-8 недель после начала лечения.
Фармакологически антагонисты рецепторов ангиотензина II различаются по степени сродства к ангиотензиновым рецепторам, что влияет на продолжительность их действия. Так, у лозартана этот показатель составляет примерно 12 ч, у валсартана – около 24 ч., у телмисартана – более 24 ч.
Антипролиферативное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II обусловливает органопротективные (кардио - и ренопротективный) эффекты этих препаратов.
Кардиопротективный эффект реализуется путем регресса гипертрофии миокарда и гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки, а также за счет улучшения функционального состояния эндотелия сосудов.
Ренопротективный эффект, оказываемый на почки препаратами этой группы, близок к таковому ингибиторов АПФ, однако отмечаются и некоторые отличия. Так, антагонисты рецепторов ангиотензина II, в отличие от ингибиторов АПФ, оказывают менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, усиливают почечный кровоток и не влияют на скорость клубочковой фильтрации.
К основным отличиям фармакодинамики антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов АПФ относятся:
• При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II наблюдается более выраженное устранение биологических эффектов ангиотензина II в тканях, чем на фоне применения ингибиторов АПФ.
• Стимулирующее влияние ангиотензина II на ангиотензиновые рецепторы-2 усиливает вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II.
• Со стороны антагонистов рецепторов ангиотензина II отмечается более мягкое влияние на почечную гемодинамику, чем на фоне применения ингибиторов АПФ.
• При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II отсутствуют нежелательные эффекты, связанные с активацией кининовой системы.
Ренопротективное действие препаратов этой группы проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией.
Ренопротективные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II наблюдаются при использовании их в меньших дозах, чем дозы, дающие гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у больных с тяжелой формой хронической почечной недостаточности или сердечной недостаточности.
Натрийуретическое действие антагонистов рецепторов ангиотензина II связано с блокадой ангиотензиновых рецепторов-1, регулирующих реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек. Поэтому на фоне применения препаратов этой группы экскреция натрия с мочой усиливается.
Соблюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II: более значительно уменьшается уровень альдостерона, нарастает содержание ренина в плазме, наблюдается стимуляция натрийуреза на фоне неизмененной скорости клубочковой фильтрации. При повышенном поступлении в организм поваренной соли эти эффекты ослабевают.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов ангиотензина II опосредованы липофильностью этих препаратов. Лозартан является наиболее гидрофильным, а телмисартан – наиболее липофильным среди препаратов этой группы.
В зависимости от липофильности меняется объем распределения антагонистов рецепторов ангиотензина II. У телмисартана этот показатель наибольший.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II различаются по своим фармакокинетическим характеристикам: биодоступности, периоду полувыведения, метаболизму.
Валсартан, лозартан, эпросартан характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью (10-35%). У антагонистов рецепторов ангиотензина II последнего поколения (кандесартан, телмисартан) биодоступность (50-80%) более высокая.
После приема внутрь препаратов антагонистов рецепторов ангиотензина II максимальные концентрации этих препаратов в крови достигаются через 2 ч. При длительном регулярном применении стационарная, или равновесная, концентрация устанавливается через 5-7 дней.
Для антагонистов рецепторов ангиотензина II характерна высокая степень связывания с белками плазмы (более 90%), преимущественно альбуминами, частично с α 1 - кислым гликопротеидом, γ-глобулином и липопротеинами. Однако прочная связь с белками не влияет на плазменный клиренс и объем распределения препаратов этой группы.
У антагонистов рецепторов ангиотензина II длительный период полувыведения – от 9 до 24 ч. Благодаря этим особенностям, кратность введения препаратов этой группы составляет 1 р/сут.
Препараты этой группы подвергаются частичному (менее 20%) метаболизму в печени под действием глюкуронилтрансферазы или микросомальной системы печени с участием цитохрома P450. Последний участвует в метаболизме лозартана, ирбесартана и кандесартана.
Путь элиминации антагонистов рецепторов ангиотензина II преимущественно внепочечный - более 70% дозы. Менее 30% дозы экскретируются почками.
Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов ангиотензина II
Препарат | Биодоступность (%) | Связь в белками плазмы (%) | Максимальная концентрация (ч) | Период полувыведения (ч) | Объем распределения (л) | Экскреция (%) | |
Печеночная | Почечная | ||||||
Валсартан | 23 | 94-97 | 2-4 | 6-7 | 17 | 70 | 30 |
Ирбесартан | 60-80 | 96 | 1,5-2 | 11-15 | 53-93 | Более 75 | 20 |
Кандесартан | 42 | Более 99 | 4 | 9 | 10 | 68 | 33 |
Лозартан | 33 | 99 | 1-2 | 2 (6-7) | 34 (12) | 65 | 35 |
Телмисартан | 42-58 | Более 98 | 0,5-1 | 24 | 500 | Более 98 | Менее 1 |
Эпросартан | 13 | 98 | 1-2 | 5-9 | 13 | 70 | 30 |
У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышение биодоступности, максимальной концентрации и площади под кривой «концентрация – время» (AUC) лозартана, валсартана и телмисартана.
У пожилых больных может наблюдаться увеличение биодоступности антагонистов рецепторов ангиотензина II (максимальная концентрация препаратов этой группы повышается вдвое) и замедление скорости всасывания (приводит к увеличению максимальной концентрации и периода полувыведения).
Место в терапии
Препараты этой группы применяются при артериальной гипертензии.
Валсартан и кандесартан могут назначаться при сердечной недостаточности.
Противопоказания
• Гиперчувствительность к препаратам этой группы.
• Артериальная гипотония.
• Беременность.
• Лактация.
• Возраст до 18 лет.
С осторожностью антагонисты рецепторов ангиотензина II назначаются в следующих клинических ситуациях:
• Ишемическая болезнь сердца.
• Сердечная недостаточность тяжелой степени.
• Стеноз аортального и митрального клапанов.
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.
• Холестаз.
• Почечная недостаточность тяжелой степени.
• Двусторонний стеноз почечных артерий.
• Гиперкалиемия.
• Одновременное применение калийсберегающих диуретиков или препаратов, содержащих калий.
Побочные эффекты
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы:
• Головная боль.
• Боль в спине.
• Головокружение.
• Слабость.
• Бессонница.
Со стороны пищеварительной системы:
• Диарея.
• Тошнота.
• Повышение уровня печеночных ферментов.
• Боль в животе.
Со стороны дыхательной системы:
• Одышка.
• Кашель.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
• Выраженное снижение АД.
• Боль в груди.
Инфекционные осложнения:
• Вирусные инфекции.
• Фарингит.
• Синусит.
• Ринит.
Со стороны кровеносной системы:
• Нейтропения.
• Тромбоцитопения.
• Снижение уровня гемоглобина.
Нарушения обмена веществ:
• Гиперкалиемия.
• Гипонатриемия.
• Гиперкреатининемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы:
• Боль в спине.
• Артралгия.
• Миалгия.
Со стороны мочевыводящей системы:
• Периферические отеки.
• Инфекции мочевыводящих путей.
Дерматологические и аллергические реакции:
• Ангионевротический отек.
• Кожная сыпь.
• Крапивница.
• Зуд.
Со стороны костно-мышечной системы:
• Боль в спине.
• Артралгия.
• Миалгия.
Меры предосторожности
Частота развития побочных эффектов при применении препаратов этой группы примерно такая же, как при использовании плацебо. Наибольшее клиническое значение имеет частота развития кашля, связанного с влиянием брадикинина на легкие. Антагонисты рецепторов ангиотензина II не влияют на метаболизм кининов и поэтому вызывают кашель значительно реже, чем ингибиторы АПФ.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II, в отличие от ингибиторов АПФ, не вызывают клинически значимой задержки калия в организме (частота развития гиперкалиемии - менее 1,5%).
Эффект «первой дозы» (головокружение, слабость, постуральная гипотония, обмороки) на фоне применения препаратов этой группы наблюдается менее чем в 1% случаев.
При лечении антагонистами рецепторов ангиотензина II необходимо контролировать уровни АД и ЧСС (особенно у пожилых пациентов и при нарушении функции почек) и производить оценку функции почек (определять уровни калия, креатинина).
Следует помнить, что резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиомиопатией или цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза при использовании любых антигипертензивных средств может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
У больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки применение телмисартана увеличивает риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности
Взаимодействия
При одновременном назначении калийсберегающих диуретиков и калийсодержащих препаратов с антагонистами рецепторов ангиотензина II, нарастает выраженность гипотензивного эффекта последних и повышается риск развития гиперкалиемии.
Антигипертензивное действие препаратов этой группы усиливается в случае комбинации их с другими гипотензивными средствами.
При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II с препаратами лития может повышаться концентрация лития в плазме крови.
Флуконазол при одновременном применении с ирбесартаном может ингибировать метаболизм последнего.
Лекарственные взаимодействия блокаторов рецепторов АТ1
Взаимодействующие лекарственные средства | Блокаторы рецепторов | Результат взаимодействия АТ1 |
Фармакодинамические взаимодействия | ||
Алкоголь | Лозартан, валсартан, эпросартан | Усиление гипотензивного эффекта |
Гипотензивные лекарственные средства, диуретики | Все | Усиление гипотензивного эффекта |
НПВС, эстрогены, симпатомиметики | Все | Ослабление гипотензивного эффекта |
Калийсберегающие диуретики, калийсберегающие лекарственные средства | Все | Гиперкалиемия |
Фармакокинетические взаимодействия | ||
Препараты лития | Валсартан, ирберсартан, телмисартан | Увеличение максимальной концентрации лекарственных средств, риск возникновения токсических эффектов |
Варфарин | Валсартан, телмисартан | Увеличение максимальной концентрации лекарственных средств, увеличение протромбинового времени |
Дигоксин | Телмисартан | Увеличение максимальной концентрации лекарственных средств |
Характеристика основных представителей фармакологической группы
Лозартан.
После приема в дозе 50-150 мг в сутки в течение 5 дней значительно снижается как систолическое, так и диастолическое артериальное давление. Антигипертензивный эффект возрастает при увеличении дозы, но не более чем до 100 или 150 мг в сутки.
Быстро абсорбируется после приема внутрь. Биодоступность после приема в дозе 50 мг составляет 33 %, в дозе 100 мг – 23%, причем она не зависит от возраста больного. Максимальная концентрация достигается в крови после приема таблетки в дозе 50 мг через 1,2 часа. Период полувыведения составляет 1,5-2 часа.
При артериальной гипертензии назначают начальную дозу в 25 мг либо 50 мг один раз в сутки, затем ее можно увеличить до 50 мг 2 раза в сутки или 100 мг 1-2 раза в день. Для усиления гипотензивного эффекта можно комбинировать 50 мг лозартана с 12,5 мг гидрохлортиазида.
Больным с заболеваниями печени в анамнезе, особенно при циррозе печени, необходимо уменьшить дозу, так как в этих случаях концентрация в плазме значительно увеличивается.
На фоне приема больших доз диуретиков возрастает риск развития чрезмерной гипотонии у больных с дегидратацией.
Валсартан.
Антигипертензивный эффект развивается в пределах 2 часов после приема препарата, а пик действия-через 4-6 часов. Эффект сохраняется после однократного приема в течение 24 часов.
Гипотензивный эффект усиливается при комбинации его с диуретиками.
Валсартан не является пролекарством. Он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пик его концентрации достигается через 2 часа после приема препарата. На 94-97 % связывается с белками плазмы. С калом экскретируется около 70 %, а с мочой –около 30 %.
У лиц пожилого возраста всасывание несколько повышается по сравнению с всасыванием у молодых людей. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику препарата. У больных с нарушением функции печени, протекающим с холестазом (билиарный цирроз, обструкция оттоку желчи) площадь под кривой концентрация-время увеличивается в 2 раза.
Валсартан можно принимать до еды или во время еды. Начальная доза – 80 мг один раз в сутки, при необходимости через 2-4 недели дозу можно увеличить до 160 мг один раз в сутки либо добавить диуретик. Максимальная доза – 320 мг один раз в сутки.
Ирбесартан
Оказывает длительный пролонгированный атигипертензивный эффект(в течение 24 часов)Также обладает ренопротективным эффектом.
При приеме внутрь хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме достигается в среднем через 1,5-2 часа. Биодоступность препарата 60-80 %. Связывание с белками плазмы 90%. Период полувыведения составляет 11-15 часов.
Ирбесартан принимают после еды или натощак в начальной дозе 75 мг внутрь 2 раза в день, а затем при хорошей переносимости – в дозе 150 мг один раз в день. Максимальная суточная доза 300 мг в сутки.
Дозу следует уменьшать у больных при обезвоживании, гипонатриемии (при лечении диуретиками, в случаях ограничения поступления натрия с пищей; при диарее, рвоте), а также у находящихся на гемодиализе.
Несовместим с алкоголем, так как развивается алкогольантабусоподобная реакция (приливы, коликообразные боли в животе, рвота, тахикардия); диуретики - на фоне приема больших доз возрастает риск развития чрезмерной артериальной гипотонии у больных с дегидратацией.
Кандесартан.
Является пролекарством. Эффект зависит от дозы и продолжается после приема 8 мг в течение 34 часов. Пик максимальной концентрации достигается через 3-5 часов. Биодоступность 42 % и не зависит от приема пищи. Период полувыведения составляет 9-13 часов и не зависит от дозы препарата. Элиминация происходит на 33% через почки и на 68 % с калом.
Начальная доза 8 мг в сутки на один прием, поддерживающая доза подбирается индивидуально: от 8 мг в сутки до максимальной 32 мг в сутки в один прием. Для больных с нарушенной функцией почек или печени начальная доза должна быть снижена до 4 мг в сутки.
С калийсберегающими диуретиками–риск гиперкалиемии. С другими основными антигипертензивными средствами-усиление гипотензивного эффекта.
Эпросартан
Антигипертензивный эффект продолжается около 12 часов в связи с особенностями его фармакокинетики.
Биодоступность после приема внутрь низкая. На 98% связан с белками плазмы.
Начальная доза по 100 мг 2 раза в день во время еды. Дозу можно постепенно увеличивать до 400-800 мг в 1-2 приема в сутки, причем эффективность и переносимость на зависит от частоты приема препарата-один или два раза в день.
Для больных с нарушенной функцией почек начальная доза должна быть снижена.
Не влияет на антикоагуляционный эффект варфарина.
Телмисартан.
Гипотензивный эффект начинается через 3 часа после приема разовой дозы препарата и сохраняется в течение 24 часов.
После приема внутрь абсолютная биодоступность составляет около 50 %. Пик концентрации препарата достигается в среднем через 0,5 – 1 час после приема.
Начальная доза 20 мг 1 разв сутки. Дозу можно постепенно увеличивать до 80 мг в сутки. При недостаточности гипотензивного эффекта можно добавить тиазидный диуретик(гидрохлортиазид).Следует иметь в виду, что максимальный эффект при регулярном приеме наступает через 4-8 недель. Максимальная доза 160 мг в сутки. У больных с нарушениями функции почек при назначении телмисартана не требуется начального подбора дозы.
Новый препарат этой группы олмесартан рекомендован в дозе 20-40 мг в сутки.
Влияние пищи | Вывод из организма почками/ печенью, % | Дозировки, мг в таблетке | Стартовая доза, мг | Поддерживающая доза, мг | |
Валсартан | 40-50% | 30/70 | 80-160 | 80 | 80-160 |
Ирбесартан | нет | 25/75 | 75, 150, 300 | 75-150 | 150-300 |
Кандесартан | нет | 60/40 | 4, 8, 16, 32 | 16 | 8-16 |
Лозартан | минимально | 35/65 | 25, 50, 100 | 25-50 | 50-100 |
Телмисартан | нет | 1/99 | 40, 80 | 40 | 40-80 |
Эпросартан | нет | 30/70 | 200, 300, 400 | 60 | 600-800 |
Литература
1. «Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств»; М., информационное агенство», 2005.
2. , «Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний»; М., «Литера», 2004.
3. Интернет ресурсы.
