, научный сотрудник лаборатории биоинженерии белка
Название работы: Исследование молекулярных механизмов, лежащих в основе нейродегенеративного и противоопухолевого действия эндогенного нейромодулятора человека SLURP1.
Никотиновый ацетилхолиновый рецептор (nAChR) представляет собой лигандозависимый ионный канал и локализован как в центральной и периферической нервной системе, так и во многих других тканях человека. С дисфункциями nAChR связаны возникновение и развитие множества заболеваний нервной и мышечной систем, а также, возможно, развитие ряда онкологических заболеваний и заболеваний иммунной и эндокринной систем. В качестве одного из перспективных путей в лечении заболеваний, связанных с дисфункцией отдельных типов нейрорецепторов, может быть предложено создание искусственных нейромодуляторов направленного действия. В случае никотинового ацетилхолинового рецептора прообразами для создания подобных лекарственных средств могут выступать природные эндогенные лиганды nAChR человека, такие как нейропептиды семейства SLURP, открытые несколько лет назад.
Белки семейства SLURP имеют структурную гомологию с альфа-нейротоксинами змей, однако в отличие от токсинов не ингибируют, а модулируют работу рецептора, увеличивая токи через канал, индуцированные ацетилхолином. Эффекты, модулируемые белками SLURP, связаны с ростом, распространением, дифференцировкой и запрограммированной гибелью клеток, а также с контролем развития воспалений и опухолей. Кроме того, SLURP1 был обнаружен в ноцицептивных нейронах (нейронах, проводящих болевые импульсы) центральной и периферической нервных систем.
Объектом данного исследования является малоизученный эндогенный нейромодулятор человека SLURP1, действующий на nAChR альфа7 типа. Ранее авторами проекта были разработаны уникальные системы бактериальной продукции, позволяющие получать изотопно-меченые и мутантные варианты нейромодулятора SLURP1 человека. В рамках выполнения предлагаемого проекта планируется разработать системы рекомбинантной продукции внеклеточного лиганд-связывающего домена nAChR альфа7 типа (ВД-альфа7). Полученный белок будет иметь лиганд-связывающие свойства, близкие к свойствам нативного рецептора. Используя изотопно-меченый аналог SLURP1, методами ЯМР-спектроскопии высокого разрешения будет проведено исследование взаимодействия нейромодулятора с ВД-альфа7. В результате выполнения проекта будут выявлены участки молекулы нейромодулятора, ответственные за взаимодействие с рецептором, охарактеризованы изменения пространственной структуры и динамики SLURP1, возникающие при взаимодействии с рецептором, и предложен механизм действия нейромодуляторов семейства SLURP. Результаты данного исследования не будут иметь мировых аналогов и будут интересны не только с точки зрения фундаментальных исследований, но, в перспективе, могут быть полезны при создании новых биологически активных препаратов направленного действия.
