Изучение поведенческих эффектов производных 3,4-диметоксифенилэтиламина (стр. 4 )

Как видно из таблицы 2, только вещества ИЭМ-2111 (все дозы) и ИЭМ-2126 (средняя и высокая дозы) оказывают стимулирующее действие на исследовательскую активность животных, повышая число обследованных норок. Наряду с этим, ИЭМ-2123 (все дозы) активирует представленность груминга. Все исследуемые соединения приводят к редукции горизонтальной или вертикальной двигательной активности и эмоционального компонента поведения, снижая количество актов дефекации.

При хроническом введении также были обнаружены достоверные изменения в действии новых аналогов дофамина на горизонтальную двигательную [F(5,72) = 22,04, p<0,01], вертикальную двигательную [F(5,72) = 9,40, p<0,01], исследовательскую активность [F(5,72) = 15,96, p<0,01], груминг [F(5,72) = 22,80, p<0,01] и дефекацию [F(5,72) = 15,11, p<0,01] у крыс (табл. 3).

Результаты эксперимента указывают на то, что в условиях хронического эксперимента синтезированные аналоги дофамина снижают двигательную и исследовательскую активность, число груминговых реакций и число актов дефекации, причем интенсивность ингибирующего действия определяется порядком используемой дозы.

Таким образом, изменения структуры поведения животных в тесте «открытое поле» при хроническом введении соответствуют анксиолитическим эффектам, полученным в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт». Однако при однократном введении такой закономерности выявлено не было.

Влияние комбинированного введения аналогов дофамина с дофаминергическими лигандами на поведенческие процессы

С целью изучения возможного механизма действия новых аналогов дофамина на Д1- и Д2-типы дофаминовых рецепторов, нами были проведен фармакологический анализ, посвященный изучению поведенческих эффектов синтезированных веществ в условиях их совместного введения со стандартными высокоселективными агонистами и антагонистами Д1- и Д2-типов дофаминовых рецепторов. Все синтезированные вещества вводились в средней дозе (1,0 мг/кг) одновременно с дофаминергическими лигандами в течение 14 дней.

В результате проведенных экспериментов в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» было выявлено, что изолированно введенные ИЭМ-2111 и ИЭМ-2123 проявляют анксиолитическое действие, сопоставимое по величине с эффектом агониста Д2-типа дофаминовых рецепторов, а анксиолитический эффект, полученный при использовании ИЭМ-2122, сопоставим с таковым при введении антагониста Д2-рецепторов (рис. 3). Основные закономерности изменения анксиотропных эффектов новых аналогов дофамина при сочетанном введении с агонистами/антагонистами дофаминовых рецепторов представлены на рис. 4. В условиях активации или ингибирования Д1-типа дофаминовых рецепторов соединение ИЭМ-2111, содержащее в своей структуре L-тирозин, проявляет анксиолитический эффект, купируя анксиогенное действие дофаминергических лигандов. В то же время, на фоне активации или ингибирования Д2-типа рецепторов введение ИЭМ-2111 приводит к нивелированию анксиолитического эффекта исследуемого вещества и возникновению анксиогенного действия. Наряду с этим, ИЭМ-2122, в структуре которого содержится L-триптофан, в условиях активации или блокады Д1-типа рецепторов дофамина проявляет анксиогенное действие. С другой стороны, на фоне активации Д2-типа рецепторов происходит частичное нивелирование анксиолитического эффекта ИЭМ-2122, и проявляется менее выраженный анксиолитический эффект. Следует отметить, что при совместном введении ИЭМ-2122 и антагониста Д2-типа рецепторов сульпирида происходит нивелирование противотревожного эффекта этих веществ и возникает, напротив, протревожное действие. В то же время, в условиях активации или блокады как Д1-типа, так и Д2-типа дофаминовых рецепторов ИЭМ-2123, который в своей структуре содержит b-аланин, теряет свое анксиолитическое действие, и проявляет

анксиогенный эффект. Необходимо подчеркнуть, что хотя ИЭМ-2123, квинпирол и сульпирид обладают анксиолитическим действием, при их совместном введении происходит его нивелирование и проявляется анксиогенный эффект. С другой стороны, ИЭМ-2126, содержащий в своей структуре остаток аминокислоты глицин, на фоне активации или блокады Д1-типа дофаминовых рецепторов проявляет свой анксиолитический эффект, причем в условиях активации Д1-типа дофаминовых рецепторов этот эффект более выражен. В то же время, в условиях блокады Д2-типа рецепторов ИЭМ-2126 проявляет анксиогенный эффект. Следует подчеркнуть, что данное соединение вызывает нивелирование анксиолитического действия как агониста, так и антагониста Д2-типа дофаминовых рецепторов (рис. 4).

Как свидетельствуют полученные результаты, анксиолитические эффекты синтезированных веществ, по-видимому, в определенной степени связаны с активацией или блокадой дофаминовых рецепторов обоих типов. Возможно, выявленное действие исследуемых соединений обусловлено метаболическими изменениями в дофаминовых нейронах.

В тесте «открытое поле» было установлено, что сочетанное введение ИЭМ-2111, ИЭМ-2122, ИЭМ-2123 и ИЭМ-2126 в условиях активации или блокады Д1- и Д2-типов дофаминовых рецепторов вызывает угнетение двигательной активности. При этом, отмечается усиление угнетающего действия ИЭМ-2111 на двигательную активность в условиях активации Д1-типа рецепторов, а ИЭМ-2126 на фоне активации Д2-типа рецепторов. Следует отметить, что активация Д1-рецепторов или ингибирование Д2-рецепторов частично нивелирует угнетающее действие ИЭМ-2122 и ИЭМ-2123 на общую двигательную активность. Причем аналогичный эффект наблюдается на фоне введения ИЭМ-2111 в условиях активации Д2-рецепторов, а соединения ИЭМ-2126 – при активации или блокаде Д1-типа рецепторов. Кроме того, в условиях активации или блокады обоих типов дофаминовых рецепторов происходит нивелирование блокирующего действия ИЭМ-2123 и ИЭМ-2126 на исследовательскую активность и/или представленность груминга, а ИЭМ-2111 и ИЭМ-2122, напротив, в большей степени угнетают эмоциональные компоненты поведения. Активация же Д1-типа рецепторов или ингибирование Д2-типа рецепторов вызывают более выраженное ингибирование эмоциональных реакций ИЭМ-2126, а на фоне активации или блокады Д2-типа рецепторов и ингибировании Д1-типа рецепторов введение ИЭМ-2123 приводит к полному отсутствию эмоциональных реакций.

Таким образом, активация или блокада дофаминовых рецепторов обоих типов не изменяет характер действия синтезированных веществ на структуру поведения животных в тесте «открытое поле». Эффекты, полученные при совместном введении дофаминергических лигандов и аминокислотных производных дофамина, сопоставимы с таковыми при изолированном введении синтезированных соединений.

Влияние новых аналогов дофамина, введенных изолированно или в комбинации с дофаминергическими лигандами, на уровень тестостерона в сыворотке крови

Как уже отмечалось, существует тесная связь между колебаниями уровня андрогенов и функциональной активностью дофаминергической системы. В связи с этим, определенный интерес представляло изучение влияния аминокислотных производных дофамина на уровень мужского полового гормона и поиск корреляции между этими изменениями и поведенческими процессами у животных.

Из таблицы 4 видно, что изолированное введение соединений ИЭМ-2111 (низкая и средняя дозы), ИЭМ-2123 (средняя доза) и ИЭМ-2126 (низкая доза) достоверно снижают уровень мужского полового гормона в крови самцов крыс.

Таблица 4

Влияние хронического ведения ИЭМ-2110, ИЭМ-2111, ИЭМ-2122, ИЭМ-2123 и ИЭМ-2126 на уровень тестостерона в крови самцов крыс

Группы животных (n=10)	Концентрация тестостерона, нмоль/л
0,1 мг/кг	1,0 мг/кг	10,0 мг/кг
Интактные самцы	4,3 ± 0,2	4,3 ± 0,2	4,3 ± 0,2
ИЭМ-2111	1,7 ± 0,1*	2,7 ± 0,3*	3,8 ± 0,6
ИЭМ-2122	4,1 ± 0,6	3,4 ± 0,5	3,9 ± 0,8
ИЭМ-2123	4,6 ± 0,6	2,9 ± 0,4*	3,6 ± 0,4
ИЭМ-2126	2,9 ± 0,2*	3,7 ± 0,4	4,0 ± 0,5

Примечание: *- различия достоверны при р≤ 0,05 относительно интактных животных.

Сопоставление данных теста «приподнятый крестообразный лабиринт» и результатов гормонального анализа позволяет выявить закономерность между анксиолитическими свойствами соединений ИЭМ-2111 и ИЭМ-2123 и их способностью снижать концентрацию тестостерона в крови.

Подобная закономерность была выявлена при измерении концентрации тестостерона при комбинированном введении синтезированных веществ и дофаминергических лигандов (рис. 5). Несмотря на то, что изолированно введенные агонисты/антагонисты Д1- или Д2-типа рецепторов не влияют на уровень мужского полового гормона, на фоне комбинированного введения ИЭМ-2111 с антагонистом Д1-типа рецепторов (снижение концентрации тестостерона) или с агонистом Д2-типа рецепторов (повышение концентрации тестостерона) отмечается корреляция между анксиотропным действием и изменением уровня тестостерона: анксиолитическое действие сопровождается снижением концентрации мужского полового гормона, анксиогенное – повышением. Аналогичная закономерность наблюдается при сочетанном введении соединений ИЭМ-2123 и ИЭМ-2122 с агонистами Д1- или Д2-типов рецепторов, а также ИЭМ-2126 – с антагонистом Д2-типа рецепторов дофамина.

Сочетанное введение новых аминокислотных производных дофамина с агонистами или антагонистами Д1- или Д2-типов рецепторов достоверно изменяет уровень мужского полового гормона (рис. 5).

Таким образом, экспериментальные данные указывают на то, что ИЭМ-2111, ИЭМ-2122, ИЭМ-2123 и ИЭМ-2126 оказывают неоднозначное влияние на уровень тестостерона независимо от активации или блокады обоих типов дофаминовых рецепторов. Как показывают результаты исследования, структура введенного в молекулу соединения аминокислотного радикала не детерминирует определенный характер влияния на концентрацию тестостерона, а приводит к увеличению или снижению уровня тестостерона в крови в зависимости от активации или блокады Д1-/Д2-типов ДР.

Влияние аминокислотных производных дофамина