Генетическая карта здоровья (стр. 6 )

Рекомендованные дополнительные исследования

ü  Активность ингибитора активатора плазминогена.

ü  Активность плазминогена.

ü  Уровень триглицеридов

ü  Индекс атерогенности

ITGA2

α-2 интегрин (тромбоцитарный рецептор к коллагену) является специализированным рецептором тромбоцитов, обеспечивающий взаимодействие тромбоцитов с поврежденной стенкой сосудов, что является необходимым условием включения последующих звеньев свертывающей системы крови. Благодаря взаимодействию молекул адгезии субэндотелия с рецепторами Ia/IIa и особенно Ib образуется монослой тромбоцитов на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки или поврежденного сосуда.

Полиморфизм 807 C>T (F224F)

В случае варианта Т изменение первичной структуры субъединицы вызывает изменение свойств рецепторов и отмечается увеличение скорости адгезии тромбоцитов, что может приводить к повышенному риску тромбофилии.

Клинические проявления

·  Гиперагрегация тромбоцитов

·  Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (OR около 3), выявленный в ранних исследованиях [104], по-видимому, опосредован увеличением адгезии тромбоцитов [105, 106]

·  T-аллель ассоциирован с резистентностью к аспирину OR=3.76 [107]

·  Для пациентов с диабетом 2 показано, что T-аллель ассоциирован с уменьшением толщины интимы медиа сонной артерии и является протективным фактором в отношении атеросклероза (OR=0.48). У здоровых людей такой ассоциации не наблюдается [108].

Практические рекомендации:

Ø  Антиагрегантный эффект аспирина может быть снижен. В качестве антиагрегантного препарата может быть рекомендован курантил.

Ø  В процессе предгравидарной подготовки и в первой половине беременности может быть рекомендована антиагрегантная терапия.

Ø  При длительном приеме КОК рекомендуется контроль количества и функциональной активности тромбоцитов.

Ø  Отказ от курения. Moschos C. и соавт. (1976) в опытах на собаках констатировали, что под влиянием курения усиливаются адгезивные свойства тромбоцитов.

Дополнительные исследования

ü  Контроль адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов

IL6

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) является мультифункциональным цитокином, вовлеченным в воспаление, костный метаболизм, репродукцию, развитие нервной ткани и гематопоэз. Интерлейкин-6 продуцируется активированными моноцитами или макрофагами, эндотелиальными клетками, фибробластами, активированными T-клетками [109], а также рядом клеток, не являющихся иммуноцитами. Однако основное действие ИЛ-6 связано с его участием в качестве кофактора при дифференцировке В-лимфоцитов, их созревании и преобразовании в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины. Помимо этого, ИЛ-6 способствует экспрессии рецептора ИЛ-2 на активированных иммуноцитах, а также индуцирует производство ИЛ-2 Т-клетками. Этот цитокин стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов и реакции гемопоэза [110].

В развитии ИБС и СД 2-го типа существенную роль играют воспалительные реакции. Повышение в плазме уровня интерлeйкина-6 (IL-6) и ФНО-α – ключевых медиаторов воспаления – связано с острым коронарным синдромом.

Полиморфизм: -174 G/C

Частота встречаемости обоих аллелей примерно одинаковая.

Показана ассоциация G-аллеля с высоким уровнем IL-6 в плазме [111] но низким интерлейкиновым ответом ex vivo в ответ на введение LPS [112]. Таким образом, имеется повышенный уровень готовности к развитию воспалительной реакции за счет повышенного базального уровня IL-6, но в случае развития воспаления дополнительный прирост уровня IL-6 низкий.

Клинические проявления

·  Остеоартрит.
Наличие G-аллеля увеличивает риск остеоартрита [113]

·  Септический шок
У пациентов с сепсисом шок развивается чаще при наличии C-аллеля [112].

IL10

Интерлейкин 10 (IL-10). Основной функцией является супрессия дифференцировки Th1-Т-лимфоцитов и активированных макрофагов и поляризация иммунного ответа по Th2-пути. Физиологически ограничивает и уменьшает воспаление, участвует в регуляции синтеза IgE и апоптозе эозинофилов. Снижает продукцию IL-12, TNF, IFN-γ. Болезни, связанные с возрастом, инициируются или ухудшаются при системном воспалении, наоборот, генетические варианты, определяющие повышение продукции противовоспалительных цитокинов, оказались ассоциированы с благоприятным старением [114].

Полиморфизм -1082 G>A

Затрагивает регион промотора и влияет на регуляцию уровней IL-10. Аденин (А) в точке -1082 региона промотора этого гена связан с низким, а гуанин (G) - с высоким уровнем продукции IL-10 [115, 116]. Наиболее ярко эта закономерность проявляется у курильщиков [117].

Клинические проявления

·  Бронхиальная астма ассоциирована с G-аллелем. [118]

Дополнительные факторы риска

Ø  Показано, что G-аллель ассоциирован с ухудщением функции легких у курильщиков вне зависимости от астматического статуса [119]

·  Системный ювенильный артрит связан с A-аллелем

·  Болезнь Паркинсона
при наличии A-аллеля отмечается более раннее начало заболевания (в среднем на 5 лет) [120]

·  G-аллель ассоциирован с болезнью Крона [121]

·  A-аллель (GA или AA ) ассоциирован с быстрой прогрессией гломерулонефрита [122]

·  Долгожительство характерно для носителей -1082G/A, -819 C/C, -592 C/C [114]

KCNJ11

Секреция инсулина в β-клетках поджелудочной железы регулируертся АТФ-чувствительными калиевыми каналами (КАТР). АТФ-чувствительные каналы закрываются под действием внутриклеточного АТФ, образовавшегося при метаболизме глюкозы, а низкое соотношение концентраций АТФ/АДФ открывает каналы. Закрытие канала запускает глюкозо-стимулированную секрецию инсулина. Открытие же этого канала ингибирует секрецию инсулина.

КАТР канал состоит из четырех субединиц рецептора сульфанилмочевины (SUR1) и четырех субединиц калиевого канала (Kir6.2). Мутации генов, кодирующих как SUR1 (ген ABCC8), так и Kir6.2 (ген KCNJ11) снижают способность каналов закрываться в ответ на повышение АТФ и снижение АДФ. Изменение чувствительности канала к соотношению АТФ/АДФ приводит к избыточной потере K+ клетками и гиперполяризации мембраны снижая, таким образом, секрецию инсулина [123].

КАТР каналы обнаружены на многих типах клеток, где регулируют ряд функций, таких как секреция и мышечные сокращения, посредством связывания состояния метаболизма с мембранным потенциалом.

Полиморфизм C>T (Glu23Lys)

Полиморфизм влияет на ранние этапы секреции инсулина [124], изменяя соотношение скоростей утилизации глюкозы и секреции инсулина в ходе перорального глюкозотолерантного теста (индекс чувствительности к инсулину (ISI), предложенный Matsuda и соавт.)

Клинические проявления

·  Показана ассоциация этого полиморфизма с диабетом II типа [125, 126]. Данная ассоциация более выражена для европейской, чем для азиатской популяции [127]. В азиатской популяции OR=1.15-1.25 для носителей T-аллеля [128].

·  Носители T-аллеля хуже адаптируются к стрессовой физической нагрузке [129].

Список цитируемой литературы

1. Громова, О. А. and , Физиологическая модель взаимосвязи витамина D3 с онкологическими заболеваниями: данные доказательной медицины, in TERRA MEDICA NOVA. 2009. p. 41-47.

2. Shakoori, A. R., et al., Variations in vitamin D receptor transcription factor complexes associated with the osteocalcin gene vitamin D responsive element in osteoblasts and osteosarcoma cells. J Cell Biochem, 1994. 55(2): p. 218-29.

3. Staal, A., et al., Distinct conformations of vitamin D receptor/retinoid X receptor-alpha heterodimers are specified by dinucleotide differences in the vitamin D-responsive elements of the osteocalcin and osteopontin genes. Mol Endocrinol, 1996. 10(11): p. 1444-56.

4. Ji, G. R., et al., BsmI, TaqI, ApaI and FokI polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) gene and risk of fracture in Caucasians: A meta-analysis. Bone, 2010.

5. Palomba, S., et al., BsmI vitamin D receptor genotypes influence the efficacy of antiresorptive treatments in postmenopausal osteoporotic women. A 1-year multicenter, randomized and controlled trial. Osteoporos Int, 2005. 16(8): p. 943-52.

6. Yu, X. D., et al., Vitamin D receptor gene polymorphism and bone mineral density in 0-6-year-old Han children. J Bone Miner Metab, 2010.

7. Lorentzon, M., R. Lorentzon, and P. Nordstrom, Vitamin D receptor gene polymorphism is related to bone density, circulating osteocalcin, and parathyroid hormone in healthy adolescent girls. J Bone Miner Metab, 2001. 19(5): p. 302-7.

8. Perez, A., et al., Genotypes and clinical aspects associated with bone mineral density in Argentine postmenopausal women. J Bone Miner Metab, 2008. 26(4): p. 358-65.

9. Garnero, P., et al., Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with the risk of fractures in postmenopausal women, independently of bone mineral density. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90(8): p. 4829-35.

h, K. T., I. S. Eun, and J. S. Lee, Polymorphism in vitamin D receptor is associated with bone mineral density in patients with adolescent idiopathic scoliosis. Eur Spine J.

11. Bezerra, F. F., et al., Bone mass and breast milk calcium concentration are associated with vitamin D receptor gene polymorphisms in adolescent mothers. J Nutr, 2008. 138(2): p. 277-81.

12. Mory, D. B., et al., Prevalence of vitamin D receptor gene polymorphisms FokI and BsmI in Brazilian individuals with type 1 diabetes and their relation to beta-cell autoimmunity and to remaining beta-cell function. Hum Immunol, 2009. 70(6): p. 447-51.

13. de Souza, C. M., et al., Association between vitamin D receptor gene polymorphisms and susceptibility to chronic kidney disease and periodontitis. Blood Purif, 2007. 25(5-6): p. 411-9.

14. Ongphiphadhanakul, B., et al., A specific haplotype in the 3' end of estrogen-receptor alpha gene is associated with low bone mineral density in premenopausal women and increased risk of postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int, 2005. 16(10): p. 1233-8.