D-Диабет 2 типа с сердечно-сосудистыми осложнениями
D-Диабет 2 типа с протеинурией
Нуль-мутация в гормонально чувствительных генах липазы и риск сахарного диабета 2 типа
Jessica S. Albert, Ph. D., Laura M. Yerges-Armstrong, Ph. D., Richard B. Horenstein, M. D., Toni I. Pollin, Ph. D., Urmila T. Sreenivasan, M. S., Sumbul Chai, M. S., William S. Blaner, Ph. D., Soren Snitker, M. D., Ph. D., Jeffrey R. O'Connell, Ph. D., Da-Wei Gong, Ph. D., Richard J. Breyer, III, M. D., Alice S. Ryan, Ph. D., John C. McLenithan, Ph. D., Alan R. Shuldiner, M. D., Carole Sztalryd, Ph. D., and Coleen M. Damcott, Ph. D.
N Engl J Med 2014; 370:2307-2315 , June 12
РЕЗЮМЕ
Предпосылки
Липолиз регулирует энергетический гомеостаз посредством гидролиза внутриклеточных триглицеридов и освобождения жирных кислот для использования в качестве энергетических субстратов или липидных медиаторов в клеточных процессах. Гены, кодирующие белки, которые регулируют энергетический гомеостаз посредством липолиза, таким образом, вероятно, играют важную роль в определении чувствительности к нарушению обмена веществ.
Методы
Мы секвенировали 12 генов липолитического-пути у участников амишей старого обряда, чьи уровни триглицеридов в сыворотке натощак занимали крайние значения распределения, и определили новое отключение сдвига рамки 19ти пара нуклеотидов в экзоне 9 LIPE, кодирующей гормон-чувствительной липазе (HSL), ключевом ферменте для расщепления жиров. Мы генотипировали отключение в ДНК у 2738 амишей участников и осуществили анализ взаимосвязи для определения эффекта выключения на метаболические признаки. Мы также получили биопсию подкожной брюшной жировой ткани у 2 участников исследования, которые были гомозиготными по выключению (DD генотип), 10, которые были гетерозиготными (ID генотип), и 7, которые были не носителями (II генотип) для оценки жировых гистологических характеристик, липолиза, активности фермента, высвобождения цитокинов и матричной РНК (мРНК) и уровней белка.
Результаты
Носители мутации страдали дислипидемией, стеатозом печени, системной резистентностью к инсулину и диабетом. В жировой ткани участников исследования с генотипом DD, мутация привела к отсутствию HSL белка, небольшим адипоцитам, нарушению липолиза, резистентности к инсулину и воспалению. Транскрипционные факторы, реагирующие на пероксисом- пролифератор-активируемый рецептор γ (PPAR-γ) и нижестоящие гены-мишени были подавлены в жировой ткани участников с генотипом DD, что изменило регулирование путей, влияющих на адипогенез, чувствительность к инсулину, и липидный обмен.
Выводы
Эти результаты показывают, физиологическое значение HSL в функции адипоцитов и регулировании системного гомеостаза липидов и глюкозы и подчеркивают тяжелые метаболические последствия нарушения липолиза. (За счет средств Национального института здравоохранения и других).
КОММЕНТАРИИ
Это выдающееся исследование в области диабетической генетики. Это первое сообщение о новой мутации гена, связанного с локусом гормонально чувствительной липазы. Эта липаза контролирует метаболизм триглицеридов. Это открытие указывает на то, что липидные аномалии могут быть ветвью какой-то формы семейного диабета.
Эти данные согласуются с гипотезой, что дефицит HSL у людей приводит к сокращению производства эндогенных лигандов для PPAR-γ, RXR-α, или обоих. Хотя агонисты PPAR-γ являются эффективными агентами для лечения диабета типа 2, они могут иметь неблагоприятные побочные эффекты. Полученные результаты свидетельствуют о том, что активация HSL с последующей генерацией эндогенных лигандов для PPAR-γ, RXR-α, или обоих может служить в качестве альтернативного средства реверсирования дислипидемии и нарушения толерантности к глюкозе при метаболическом синдроме и сахарном диабете 2 типа. В целом, результаты показывают физиологическое значение HSL в функции адипоцитов и регулировании системного гомеостаза липидов и глюкозы и подчеркивают тяжелые метаболические последствия нарушения липолиза.
Мы ожидаем исследований в этой области не только больных сахарным диабетом с терминальной стадией почечной недостаточности, но всех уремических пациентов с гипертриглицеридемией, общей особенностью дислипидемии, связанной с хронической почечной недостаточностью.
Жак Шанар (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии
