E-01: артериальная гипертензия с поражением почек
F-03: характеристики диализных мембран
F-08: сердечно-сосудистые осложнения
Рандомизированное исследование икатибанта при ангионевротическом отеке, вызванном ингибиторами АПФ
Murat Baş, M. D., Jens Greve, M. D., Klaus Stelter, M. D., Miriam Havel, M. D., Ulrich Strassen, M. D., Nicole Rotter, M. D., Johannes Veit, M. D., Beate Schossow, Alexander Hapfelmeier, Ph. D., Victoria Kehl, Ph. D., Georg Kojda, Pharm. D., Ph. D., and Thomas K. Hoffmann, M. D.
Журнал: N Engl J Med
Год: 2015; месяц: январь
Том: 372
Страницы: 418–425
DOI: 10.1056/NEJMoa1312524
РЕФЕРАТ
Предпосылки
Ангионевротический отек, вызванный приемом ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), составляет одну треть от общего числа случаев ангионевротического отека в отделениях неотложной помощи; как правило, он характеризуется клиническими проявлениями со стороны верхних дыхательных путей, головы и шеи. Утвержденные методы лечения этого состояния, потенциально угрожающего жизни, отсутствуют.
Методы
В этом многоцентровом, двойном слепом, с двойным плацебо, рандомизированном исследовании фазы 2 пациенты с наличием вызванного ингибиторами АПФ ангионевротического отека верхних отделов дыхательных путей и пищеварительного тракта получали подкожно 30 мг икатибанта, селективного антагониста брадикининовых B2-рецепторов, либо современную стандартную терапию (не утверждена), включавшую внутривенное введение преднизолона (500 мг) и клемастина (2 мг). Первичной конечной точкой эффективности служила медиана времени до полного разрешения отека.
Результаты
У всех 27 пациентов в популяции, соответствующей требованиям протокола, наблюдалось полное разрешение отека. Медиана времени до полного разрешения составила 8,0 ч (межквартильный размах 3,0–16,0) в группе икатибанта по сравнению с 27,1 ч (межквартильный размах 20,3–48,0) в группе стандартной терапии (P = 0,002). У трех пациентов, получавших стандартную терапию, потребовалась резервная терапия икатибантом и преднизолоном; одному пациенту потребовалась трахеотомия. Число пациентов с полным разрешением отека спустя 4 ч после терапии было значимо больше в группе икатибанта по сравнению с группой стандартной терапии (5 из 13 по сравнению с 0 из 14, P = 0,02). Медиана времени до начала разрешения симптомов (на основе комбинированной шкалы оценки симптомов исследователем) была значимо меньше в группе икатибанта по сравнению с группой стандартной терапии (2,0 ч по сравнению с 11,7 ч, P = 0,03). При использовании шкалы оценки симптомов пациентом были получены сходные результаты.
Выводы
У пациентов с ангионевротическим отеком, вызванным ингибиторами АПФ, икатибант приводил к значимому уменьшению времени до полного разрешения отека по сравнению с комбинированной терапией глюкокортикоидом и антигистаминным препаратом. (Исследование финансировалось компанией Shire и Федеральным министерством образования и научных исследований Германии; номер ClinicalTrials. gov: NCT01154361.)
КОММЕНТАРИИ
По оценкам, среди пациентов, получающих ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), частота вызванного ими ангионевротического отека достигает 0,68%, однако истинную частоту развития данного состояния сложно оценить, поскольку симптомы могут возникать спустя несколько лет. Вызванный ингибиторами АПФ ангионевротический отек возникает преимущественно в верхних отделах дыхательных путей и пищеварительного тракта, однако в некоторых случаях может поражать кишечник. Обструкция верхних дыхательных путей происходит в 10% случаев и может прогрессировать до острой обструкции гортани с летальным исходом.
Стандартное лечение ангионевротического отека, вызванного ингибиторами АПФ, в условиях отделения неотложной помощи заключается в симптоматической терапии глюкокортикоидами и антигистаминными препаратами. Однако, поскольку данная форма ангионевротического отека не опосредована гистамином, такая терапия, как правило, остается неэффективной.
Терапевтические эффекты ингибиторов АПФ обусловлены блокированием превращения ангиотензина I в ангиотензин II; кроме того, они ингибируют разрушение брадикинина, увеличивая его активность. Как правило, для лечения наследственного ангионевротического отека, опосредованного брадикинином, используются концентраты C1-ингибитора, который тормозит образование брадикинина, а также селективный антагонист брадикининовых B2-рецепторов икатибант.
Для включения в это многоцентровое, двойное слепое, с двойным плацебо, рандомизированное исследование фазы 2 были пригодны пациенты в возрасте от 18 до 95 лет, которые получали ингибиторы АПФ и были госпитализированы в отделение неотложной помощи с вызванным ингибиторами АПФ ангионевротическим отеком верхних отделов дыхательных путей и пищеварительного тракта (включая лицо, губы, щеки, язык, мягкое небо и язычок, глотку и гортань).
Подходящие пациенты случайным образом распределялись в соотношении 1:1 для введения (спустя не более 10 ч после появления симптомов) икатибанта в дозе 30 мг подкожно в область передней брюшной стенки, либо для стандартной терапии, включавшей внутривенное введение преднизолона (Солю-Декортин H, Merck) в дозе 500 мг и клемастина (Тавегил, Novartis) в дозе 2 мг.
Первичной конечной точкой было время до полного разрешения отека после введения исследуемых препаратов, которое определялось на основании шкал оценки симптомов исследователем и пациентом, а также путем оценки симптомов тяжести ангионевротического отека исследователем на основании объективного осмотра.
В исследование было включено 30 пациентов за период с июля 2010 г. по декабрь 2011 г. — по 15 пациентов в каждой группе. Медиана времени от развития ангионевротического отека до лечения составила 6,1 ч (диапазон 3,0–10,0) в группе икатибанта и 5,1 ч (диапазон 2,0–9,3) в группе стандартной терапии.
Полное разрешение отека происходило со статистической значимостью быстрее после подкожного введения 30 мг икатибанта, чем после стандартной терапии глюкокортикоидами и антигистаминными препаратами.
Таким образом, икатибант является логически обоснованным методом лечения ангионевротического отека, вызванного ингибиторами АПФ. Действительно, Французский национальный центр по изучению ангионевротического отека (French National Center for Angioedema) недавно порекомендовал использовать у пациентов с ангионевротическим отеком, вызванным ингибиторами АПФ, антагонисты брадикинина (вне утвержденных показаний) в качестве терапии первой линии и концентраты C1-ингибитора в качестве терапии второй линии.
Проф. Жак Шанар (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии
