Миорелаксанты , кафедра скорой медицинской помощи и медицины катастроф (стр. 2 )

Фармакология нейромышечных блокаторов

Нейромышечные блокаторы, применяемые в анестезиологии, делятся на деполяризующие (или неконкурентные) и недеполяризующие (конкурентные).

Деполяризующие нейромышечные блокаторы

Из деполяризующих миорелаксантов, применяющихся сегодня в клинической практике, используется сукцинилхолин (суксаметониум хлорид, листенон).

Сукцинилхолин (СХ) является четвертичным аммониевым соединением, фактически представляющее собой две молекулы АХ, соединенные вместе. Два четвертичных аммониевых радикала N+(CH3)3 способны связываться с каждой из α-субъединиц постсинаптического АХ-рецептора, изменяя его структурное строение и открывая ионный канал на более длительный период, чем это отмечается при воздействии молекулы АХ. Таким образом, введение сукцинилхолина вначале приводит к деполяризации и мышечному сокращению, известному как фасцикуляция. Но поскольку этот эффект сохраняется дольше обычного, последующие потенциалы действия не могут пройти через ионные каналы и мышца расслабляется; реполяризация в этом случае наступает спонтанно вследствие блокады последующих потенциалов действия.

Доза сукцинилхолина, которая требуется для интубации трахеи у взрослого, составляет примерно 1,0-1,5 мг/кг. Такая доза обеспечивает быстрое начало действия, а также развитие глубокого блока в течение 1 минуты. Благодаря этому сукцинилхолин является препаратом выбора в тех случаях, когда необходима быстрая интубация трахеи, например, у пациента с полным желудком или в акушерской практике. Он также показан в случаях предполагаемой трудной (вследствие анатомических причин) интубации, поскольку обеспечивает оптимальные условия для ее выполнения.

Препарат очень быстро метаболизируется плазменной холинэстеразой (бутирилхолинэстеразой или псевдохолинэстеразой). Восстановление после нейромышечного блока начинается через 3 мин. и полностью завершается в течение 12-15 мин. Применение антихолинэстеразных препаратов с целью продления нейромышечного блока при использовании сукцинилхолина противопоказано. Ингибиторы холинэстеразы значительно удлиняют I фазу деполяризующего блока[1]. Это объясняют следующим образом:

·  во-первых, угнетение ацетилхолинэстеразы приводит к повышению концентрации ацетилхолина в нервном окончании, что дополнительно стимулирует деполяризацию;

·  во-вторых, антихолинэстеразные препараты угнетают активность псевдохолинэстеразы, замедляя, таким образом, гидролиз сукцинилхолина. Некоторые антихолинэстеразные соединения, например, фосфорорганические, способны продлить действие сукцинилхолина на 20-30 минут.

Первичный метаболит СХ (сукцинилмонохолин) обладает значительно более слабым нейромышечным блоком и очень медленно расщепляется до сукциниловой кислоты и холина. Около 10% СХ выводится с мочой; его метаболизм в печени очень незначителен, а вот в плазме разрушение сукцинилхолина происходит также под влиянием других ферментов (неспецифических эстераз). Нужно отметить, что псевдохолинэстераза (ПХЭ) имеет огромную способность к гидролизу СХ, причем с высокой скоростью; вследствие этого только небольшая фракция исходной внутривенной дозы СХ достигает нейромышечного окончания и оказывает миорелаксирующее действие. Длительность нейромышечного блока СХ ограничена еще и тем, что он диффундирует через нейромышечное соединение обратно в циркуляторное русло (по градиенту концентрации), где вновь попадает под действие ПХЭ. Таким образом, в данном случае имеет место энзиматический контроль начала и длительности действия препарата.

При структурно аномальной плазменной холинэстеразе, что может быть обусловлено наследственными факторами, или при снижении ее уровня в плазме длительность действия сукцинилхолина может значительно и непредсказуемо увеличиться.

Наследственные факторы холинэстеразной недостаточности

Точная структура плазменной холинэстеразы в настоящее время установлена полностью. Известно, что она определяется генетически (аутосомными генами). Выявлен ряд наследственных аномалий в аминокислотной последовательности холинэстеразы. Эти аномалии обозначаются как Еu1. Наиболее часто встречается отклонение, вызванное атипичным геном Еа1, имеющимся примерно у 4% европейцев. У пациента, гетерозиготного по атипичному гену (Еu1, Еа1), действие стандартной дозы сукцинилхолина может достигать 30 мин., а у лиц, гомозиготных по атипичному гену (Еа1, Еа1), длительность действия сукцинилхолина иногда превышает 2 часа. Выявлены и другие, более редко встречающиеся аномалии в структуре плазменной холинэстеразы, например, флюоридный ген (Еf1) и безмолвный ген (Еs1). Холинэстераза, структурно атипичная вследствие наличие безмолвного гена, обладает крайне низкой способностью к метаболизму сукцинилхолина, поэтому нейромышечный блок у гомозиготного носителя этого гена может сохраняться не менее 3 часов. У пациентов с атипичной холинэстеразой, обусловленной генетическими аномалиями, постепенный клиренс препарата из плазмы осуществляется неспецифическими эстеразами. В подобных случаях предлагалось вводить свежезамороженную плазму, как источник холинэстеразы, или применять для реверсии нейромышечного блока антихолинэстеразные препараты, к примеру неостигмин, однако вещества с антихолинэстеразной активностью в данном случае приводят к развитию двойного блока. Выход из этой ситуации состоит в следующем:

·  сохранить анестезию и продолжить ИВЛ;

·  тщательно контролировать нейромышечную передачу вплоть до полного исчезновения признаков остаточной миорелаксации.

Удлинение нейромышечной блокады вследствие дефекта холинэстеразы не является угрожающим состоянием, однако риск осведомленности пациента о развитии такой клинической ситуации достаточно велик, особенно после окончания операции, когда анестезиолог, еще не имеющий какой-либо информации о пролонгировании нейромышечного блока, пытается разбудить больного. Поэтому еще раз следует напомнить, что анестезия и ИВЛ должны продолжаться до полного восстановления нейромышечной проводимости. В тех случаях, когда возникает необходимость проверить активность холинэстеразы в послеоперационном периоде у пациента с необычно длительным нейромышечным блоком после применения сукцинилхолина, следует помнить, что в присутствии данного препарата активность фермента снижается, и для того, чтобы не получить ложного результата, проводить исследование активности холинэстеразы рекомендуется через несколько дней после операции. Это время необходимо для восстановления исходной активности фермента.

Пациент, у которого обнаружено снижение активности холинэстеразы или выявлена аномальная структура этого фермента, должен быть информирован об этом. Кроме того, в медицинской документации (история болезни, выписка из нее) необходимо сделать соответствующую запись, а также поставить в известность ближайших родственников пациента.

В 1957 г. Kalow и Genest впервые предложили метод определения структурно аномальной холинэстеразы. Если плазму пациента с нормальным генотипом поместить на водяную баню и добавить к ней бензоилхолин, то вследствие химической реакции с плазменной холинэстеразой будет излучаться свет с определенной длиной волны. Это излучение можно определить спектрофотометром. Если же к плазме добавить еще и дибукаин, то произойдет ингибирование реакции бензоилхолина с холинэстеразой и излучение наблюдаться не будет. Относительный процент ингибирования называется дибукаиновым числом. Пациенты с нормальной холинэстеразой имеют высокое дибукаиновое число (от 77 до 83). У пациентов, гетерозиготных по атипичному гену, это число составляет 45-68, а у гомозиготных – менее 30.

Если к плазме вместо дибукаина добавить флюорид, то можно выявить присутствие флюоридного гена, а полное отсутствие реакции в плазме при добавлении только бензоилхолина свидетельствует о наличии у больного безмолвного гена.

Приобретенные факторы холинэстеразной недостаточности

Приобретенные факторы увеличивают продолжительность нейромышечного блока не столь выраженно, как генетические аномалии. Речь в данном случае идет скорее не о часах, а о минутах. Нужно отметить, что в этих случаях плазменная холинэстераза, как правило, структурно нормальная, и наблюдается лишь снижение ее активности или концентрации под влиянием определенных причин. К ним относятся:

·  заболевания печени (снижен синтез фермента);

·  карциноматоз, голодание, ожоги (снижен синтез фермента);

·  беременность: увеличение циркулирующего объема крови (эффект разведения) и понижение синтеза фермента;

·  антихолинэстеразные препараты (неостигмин, эдрофониум, экотиопат);

·  препараты, метаболизирующиеся плазменной холинэстеразой и снижающие тем самым ее доступность (этомидат, пропанидид, эстерифицированные местные анальгетики, метотрексат, ингибиторы МАО, β-блокатор короткого действия эсмолол );

·  другие лекарственные препараты (метоклолпрамид, тетрагидроаминакрин, гексафлуорениум);

·  гипотиреоидизм;

·  искусственное кровообращение, плазмаферез;

·  заболевания почек с проявлением их дисфункции.

Существует мнение, что препараты, влияющие на продолжительность действия СХ, могут оказывать подобный эффект и в отношении недеполяризующего миорелаксанта мивакурия, также гидролизирующегося ПХЭ.

Несмотря на многочисленные публикации, описывающие различные клинические ситуации, при которых снижается активность ПХЭ, это не следует рассматривать в качестве основной проблемы анестезиологии. В исследовании, проведенном Foldes и др., было установлено, что при снижении исходной концентрации ПХЭ на 20 % от нормы вследствие тяжелого заболевания печени длительность апноэ после введения стандартной дозы СХ возрастает с 3 до 9 мин. Даже при лечении глаукомы экотиопатом, когда снижение активности ПХЭ составляло 50% от нормы и более, длительность нейромышечного блока при использовании СХ увеличивалась в среднем до 14 мин. Ни у одного пациента общая длительность нейромышечного блока не превысила 23 мин. В обширном клиническом исследовании Viby-Mogensen также подтверждено, что отмечается лишь умеренное увеличение длительности нейромышечного блока после введения СХ при сниженном уровне нормальной ПХЭ. Если повторные дозы СХ при исходно низком уровне ПХЭ назначать только в том случае, когда появились признаки восстановления нейромышечной проводимости после предыдущего введения миорелаксанта, то это приведет лишь к незначительному продлению нейромышечного блока.